FOR 5200:  Disrupt - Evade - Exploit: Steuerung der Genexpression und Wirtsantwort durch DNA Viren (DEEP-DV)

• Fachliche Zuordnung: Medizin ; Biologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 443644894

Die zelluläre Genexpression wird durch ein komplexes Netzwerk regulatorischer Faktoren gesteuert. Nukleär replizierende DNA-Viren etablieren typischerweise chronische Infektionen und sind für ihre eigene Genexpression auf dieses Netzwerk angewiesen. Gleichzeitig müssen sie zelluläre Regulationsmechanismen manipulieren, um ein günstiges Milieu zur Virusvermehrung oder zur langfristigen Erhaltung des viralen Genoms zu schaffen. In Abhängigkeit von Art und Erfolg solcher Manipulationsstrategien wird eine neue Infektion entweder produktiv, persistent oder abortiv verlaufen. Mit chronischen Infektionen assoziierte virale Reservoire können auf verschiedene Art und Weise etabliert werden. So kann durch kontinuierliche Replikation und Re-Infektion eine produktive Persistenz ermöglicht werden. Im Gegensatz dazu beruht die sogenannte nicht-produktive Persistenz auf der Etablierung bestimmter Zellpopulationen, in welchen keine oder eine nur sehr geringe Virusproduktion stattfindet. Beide Formen der Persistenz bedürfen spezifischer Mechanismen, um antivirale Wirtsantworten zu modulieren und virale Genexpressionsprogramme an die jeweiligen Erfordernisse anzupassen. Vor diesem Hintergrund beschäftigt sich das DEEP-DV Konsortium mit der Untersuchung von Strategien, mit Hilfe derer DNA-Viren während der Neuinfektion nukleäre Genexpressions-netzwerke manipulieren, umgehen oder ausnutzen, um die vor dem jeweiligen zellulären Hintergrund erforderlichen Bedürfnisse zur Etablierung oder Aufrechterhaltung einer chronischen Infektion zu befriedigen. Die zentrale Hypothese ist, dass solche Strategien in Abhängigkeit von der spezifischen Kernumgebung und dem Zustand der Wirtszelle stark variieren können. Darüber hinaus wird es jedoch gemeinsame und bislang noch nicht definierte Prinzipien geben, die über verschiedene DNA-Virus Spezies und Familien hinweg konserviert sind, zum Beispiel in Hinsicht auf die Ausnutzung oder Umgehung zellulärer Immunantworten und Repressor-Komplexe. Während solche Mechanismen normalerweise in einem einzigen viralen System untersucht werden, untersuchen die DEEP-DV Projekte verschiedene humanpathogene DNA-Viren aus den Familien der Herpes-, Polyoma- und Adenoviren. Da diese Viren über Jahrmillionen hinweg durch Ko-Evolution mit einem gemeinsamen Wirt geprägt wurden erwarten wir, dass die hier geplanten gemeinsamen Untersuchungen in besonderem Maße zur Aufzeigung oben genannter Prinzipien geeignet sind. DEEP-DV vereint Wissenschaftler mit ausgeprägter virologischer Expertise und einschlägiger Erfahrung in der Anwendung modernster experimenteller Methoden wie Genom- Transkriptom- und Epigenom-Analytik, RNP-Proteomik, Einzelzelltechnologien und Mikroskopierverfahren, und bioinformatischer Datenanalytik. Dieser Ansatz wird es uns ermöglichen, ein wesentlich verbessertes Verständnis der Kontrollmechanismen akuter und chronischer DNA-Virusinfektionen zu entwickeln, welches langfristig zur Entwicklung neuer Therapiestrategien beitragen kann.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen

Projekte

• Die Rolle von RNA-bindenden Proteinen in der Regulation der Transkription bei einer HSV 1 Infektion in Zellen und Organoiden (Antragsteller Landthaler, Markus )
• Einfluss zellulärer und viraler Chromatin-assoziierter Komplexe auf die frühe Infektion mit Humanen Adenoviren (HAdV) (Antragstellerin Schreiner, Sabrina )
• Herpesvirus Chromatin Programming during De Novo Infection (Antragsteller Grundhoff, Adam ;  Viejo-Borbolla, Abel )
• Integrative funktionelle Genomik von DNA-Virus Infektionen (Antragstellerin Friedel, Caroline )
• Kontrolle der HCMV Transkription durch Steuerung der Zusammensetzung von PML-Körpern (Antragsteller Bosse, Jens Bernhard )
• Kontrollmechanismen des transkriptionellen silencing während lytischer und latenter Cytomegalovirus-Infektion (Antragsteller Stamminger, Thomas )
• Koordinationsfonds (Antragstellerin Brinkmann, Melanie )
• Mechanistische Einblicke in die Modulierung der Transkription von Typ I Interferon durch Tegument Proteine des Cytomegalovirus und die Konsequenz für virale Transkription (Antragstellerin Brinkmann, Melanie )
• Regulation und Herpes simplex Virus 1 bedingte Gegenregulation transkriptionaler Bursting-Kinetiken der frühen Typ I Interferonantwort (Antragsteller Dölken, Lars ;  Erhard, Florian )
• Rolle der interzellulären Heterogenität, Epigenetik und viraler Faktoren bei der Entscheidung zwischen lytischer Replikation und Latenz des humanen Herpesvirus 6 (Antragsteller Kaufer, Ph.D., Benedikt Bertold )
• Veränderung der viralen Genexpression und Replikation durch die Wirtsantwort während der frühen Infektion mit humanen Polyomaviren (Antragstellerin Fischer, Nicole Brigitte )

• Sprecherin: Professorin Dr. Melanie Brinkmann