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Herpesvirus Chromatin Programming during De Novo Infection

Fachliche Zuordnung Virologie
Förderung Förderung seit 2021
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 443644894
 
Der Eintritt eines nicht-chromatinisierten, epigenetisch naiven DNA-Moleküls in den Zellkern ist ein zentrales Ereignis aller Herpesvirus-Infektionen. Nachfolgend können virale Episome entweder die lytische Genexpressionskaskade aktivieren, was zur Produktion von viralen Nachkommen und zum Tod der Wirtszelle führt, oder einen latenten Chromatin-Zustand annehmen, welcher die selektive und reversible Unterdrückung der lytischen Genexpression vermittelt. Während latentes Chromatin die langfristige Persistenz viraler Genome bis zum Empfang eines Reaktivierungssignal ermöglicht, so fördert die antivirale Wirtsabwehr konstitutiv repressive Chromatinzustände, um die Transkription fremder DNA global zu unterdrücken. Gelingt es dem Virus nicht, diesen Mechanismen zu entkommen oder sie zu manipulieren, so werden virale Episomen dauerhaft reprimiert oder eliminiert. Die Chromatinfaktoren und epigenetischen Mechanismen, welche die erfolgreiche Etablierung latenter Chromatinzustände vermitteln, sind bislang nur ansatzweise verstanden. Wir vermuten, dass diese Mechanismen auf noch unbekannten, grundlegenden Prinzipien beruhen, und dass vergleichende Untersuchungen evolutionär verwandter Herpesviren zur Aufdeckung solcher Prinzipien in besonderem Maße geeignet sind. Aus diesem Grund untersuchen wir im Rahmen des hier beschriebenen Projektes zwei humane Herpesviren: Das Kaposi Sarkom-assoziierte Herpesvirus (KSHV), ein Vertreter der Gammaherpesviren, sowie das Alphaherpesvirus Varizella Zoster Virus (VZV). Basierend auf unseren früheren Beobachtungen vermuten wir, dass beide Viren Wirtsantworten ausnutzen, welche der raschen Rekrutierung von Polycomb-Repressor Komplexen (polycomb repressive complexes, PRC) hin zu CpG-reicher, unmethylierter DNA dienen. Anstelle einer konstitutiven Heterochromatinisierung, welche durch Komponenten von PML-Domänen (PML nuclear bodies, PML-NBs) begünstigt wird, ermöglicht die PRC-Rekrutierung die Etablierung fakultativer Heterochromatin-Zustände zur Etablierung und Aufrechterhaltung der viralen Latenz. Neben der grundlegenden Bedeutung der PRC-vermittelten Repression erwarten wir jedoch auch, dass die anfängliche Assemblierung sowie die Reifung des viralen Chromatins für jedes Virus in räumlich und/oder zeitlich unterschiedlicher Art und Weise verlaufen kann. In diesem Projekt werden wir relevante in vitro Latenzmodelle, Transkriptom- und Epigenomanalysen, sowie mikroskopische Untersuchungen einzelner Episome in lebenden Zellen einsetzen, um diejenigen Mechanismen zu entschlüsseln, welche die virale Chromatin-Programmierung steuern, und die viralen und zellulären Faktoren zu identifizieren, welche an den entsprechenden Prozessen beteiligt sind. In einer möglichen zweiten Förderperiode beabsichtigen wir, unsere Erkenntnisse auf andere Viren zu übertragen. Ziel dieser Untersuchungen wird es sein, ein einheitliches Modell der frühen Chromatinregulation während der DNA-Virus Infektion zu entwickeln.
DFG-Verfahren Forschungsgruppen
 
 

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