Veränderung der viralen Genexpression und Replikation durch die Wirtsantwort während der frühen Infektion mit humanen Polyomaviren

• Antragstellerin: Professorin Dr. Nicole Brigitte Fischer
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 443644894

Humane Polyomaviren (hPyVs) etablieren eine lebenslange Persistenz, die im gesunden immunkompetenten Wirt asymptomatisch ist. Unter Immunsuppression können Polyomaviren reaktivieren und somit zu lebensbedrohlichen Erkrankungen führen, wie z.B. BK-Virus (BKV)-assoziierte Nephropathie und Merkelzell-Polyomavirus (MCPyV) induziertes Merkelzellkarzinom (MCC). Die molekularen Mechanismen, die an der Etablierung und Aufrechterhaltung der viralen Persistenz beteiligt sind, sind nur unzureichend verstanden. Die hPyV-Persistenz und -Reaktivierung umfasst ein komplexes Zusammenspiel zwischen viralen und zellulären Faktoren, einschließlich immunregulatorischer Mechanismen. BKV infiziert epitheliale Tubuluszellen des Nierengewebes, in welchen virale Replikation und Virusproduktion stattfindet. Wie es und vor allem in welchem Zelltyp es zur Persistenz kommt ist unklar. Im Gegensatz zu BKV wurde bisher kein Zelltyp identifiziert, der für eine produktive MCPyV-Infektion in vitro oder in vivo permissiv ist. Die Fähigkeit zur Persistenz wurde jedoch mehrfach unabhängig bestätigt. Daher werden derzeit grundsätzliche Unterschiede in der Qualität der Persistenz zwischen diesen beiden Viren diskutiert. Während man annimmt, dass MCPyV-Persistenz einen quasi-latenten Zustand ohne virale Proteinexpression und episomale Genomerhaltung widerspiegelt, beinhaltet BKV-Persistenz vermutlich eine fortlaufende produktive Virusreplikation. Die zentrale Frage des Projekts ist, wie hPyVs wie BKV und MCPyV Persistenz etablieren und aufrechterhalten indem sie (i) die Wirtsantworten manipulieren und (ii) molekulare Strategien anwenden, um das Genom über die Zellteilung hinaus zu erhalten. Mittels Chromatin-Immunpräzipitations-Sequenzierung (ChIP-Seq), RNA-Seq und Studien zur Chromatin-Organisation höherer Ordnung (3C-Seq und ChIA-PET-Seq) werden wir die Funktion und Regulation von MCPyV und langfristig auch BKV-kodierten viralen Faktoren (frühe Genprodukte LT und sT) und der Wirtsantwort, z.B. der zellulären Immunantwort, die für die Etablierung und Aufrechterhaltung der persistierenden Infektion verantwortlich sind, untersuchen.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 5200: Disrupt - Evade - Exploit: Steuerung der Genexpression und Wirtsantwort durch DNA Viren (DEEP-DV)