Krankheitsspezifische Induktion der Serinprotease FAP in der rheumatoiden Arthritis: Funktion und Regulation bei der osteoklastären Knochendestruktion.
Zusammenfassung der Projektergebnisse
In diesem Projekt wurde die Rolle des „Fibroblast activation protein alpha“ (FAP) in der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis (RA) untersucht. Die RA ist eine chronisch entzündliche Systemerkrankung, bei der es zu einer progredienten Zerstörung des artikulären Knorpels und des gelenknahen Knochens kommt. FAP ist eine membranständige Serinprotease, die bei der Migration von Zellen sowohl bei nicht-malignen (Wundheilung) als auch bei malignen Prozessen (Invasion, Metastasierung) eine bedeutende Rolle spielt. Basierend auf unseren Vorarbeiten wollten wir in unserem Projekt der Frage nachgehen, ob die osteoklastäre Expression von FAP mit der Migration von Osteoklasten bzw. Osteoklastenvorläufern assoziiert ist und somit maßgeblich an der Knochendestruktion im rheumatoiden Gelenk beteiligt ist. Zu diesem Zweck wurden FAP-defiziente Mäuse mit Mäusen, die auf Grund konstitutiv hoher Spiegel an TNF-alpha eine spontane, RA-ähnliche Arthritis entwickeln (hTNFtg) gekreuzt. Entgegen unserer Annahme zeigte das Fehlen von FAP in vivo jedoch keinerlei Auswirkungen, weder auf die klinischen Parameter noch auf die Knochenzerstörung. Allerdings konnte eine signifikant geringere Knorpelentfärbung, ein initialer Schritt in der Knorpeldegradation bei der RA, beobachtet werden, was eher auf eine wichtige Rolle der FAP-Defizienz in der Migration von Fibroblasten als von Osteoklasten hinwies. Sukzessive in vitro-Untersuchungen zur Migration ergaben jedoch überraschenderweise, dass FAP weder für die Migration von (Pre)Osteoklasten noch von synovialen Fibroblasten von Bedeutung ist, obwohl Letztere eine erhöhte Expression dieses Proteins zeigten. Detaliierte Untersuchungen zur Adhärenz synovialer Fibroblasten belegten dagegen sehr deutlich, dass FAP an der Adhäsion arthritischer Fibroblasten an artikulären Knorpel beteiligt ist und so anscheinend maßgeblich zur Knorpelzerstörung beiträgt. Es war uns möglich im Verlauf dieser Antragsperiode erstmals zu zeigen, dass FAP nicht an der Migration von osteoklastären Zellen und synovialen Fibroblasten beteiligt ist, sondern die Adhäsion dieser Fibroblasten an die Knorplematrix fördert, ein entscheidener Schritt im Prozess der Knorpelzerstörung in der RA. Zusammen mit der signifikant geringeren Knorpelentfärbung im FAP-defizienten arthritischen Mausmodell, deuten unsere Ergebnisse auf eine wichtige Rolle von FAP in der Knorpeldegradation bei rheumatoider Arthritis hin.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- 28th European Workshop for Rheumatology Research, Toulouse, Frankreich. (2008). Disease-specific upregulation of fibroblast activation protein alpha in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 67: A31-A32
Dankbar B, Neugebauer K, Meyer LH, Pap, T
- ACR Scientific Meeting, 2011, Chicago, USA. (2011). Disease-specific induction of fibroblast activation protein alpha in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 63: S703-S703
Wunrau C, Heitzmann M, Wehmeyer C, Pap T, Dankbar B
- 33rd European Workshop for Rheumatology Research, Prag, Tschechische Republik. (2013). Fibroblast activation protein alpha in inflammatory bone destruction. Ann Rheum Dis 72: A58-A59
Wunrau C, Wehmeyer C, Heitzmann M, Pap T, Dankbar B
