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Projekt
KFO 124: Das Tumormikromilieu
Fachliche Zuordnung
Medizin
Förderung
Förderung von 2004 bis 2010
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5397363
In der begrenzten Wirksamkeit chemo- und strahlentherapeutischer Behandlung vieler solider Tumore liegt der Bedarf zur Entwicklung neuer Behandlungsstrategien begründet. Die Identifikation von tumorspezifischen Antigenen führte dazu, dass die Immuntherapie eine zentrale Rolle in der Entwicklung innovativer biotherapeutischer Behandlungskonzepte erhielt. Leider konnten aber bisher weder unspezifisch-immunmodulierende noch spezifische Ansätze die Erwartungen im klinischen Alltag erfüllen.
Eine Impfung zur Tumorbehandlung hat zum Ziel, im Patienten eine effiziente Immunantwort gegen den Tumor zu erzeugen. Molekularer Angriffspunkt sind Peptide, die sich von tumorassoziierten Antigenen ableiten und im Kontext mit MHC Klasse I-Molekülen präsentiert werden. Der Fokus der meisten bisherigen Arbeiten war auf die Tumorzelle selbst gerichtet. Aufgrund ihrer Heterogenität und genetischen Instabilität stellen Tumorzellen ein der Immuntherapie schwer zugängliches Ziel dar. Ein maligner Tumor stellt nicht nur eine Ansammlung genetisch, phänotypisch und funktionell pathologisch veränderter Zellen dar, sondern ist ein komplexes Gewebe, dessen Komponenten sich gegenseitig beeinflussen. Tumorinfiltrierende Lymphozyten bilden mit ortsständigen Bindegewebszellen das Mikromilieu eines soliden Tumors. Daher kann bei der Suche nach geeigneten Zielstrukturen für immuntherapeutische Interventionen das Tumormikromilieu geeignete Strukturen stellen. Darüber hinaus wurde in den letzten Jahren deutlich, dass das Mikromilieu des Tumors zelluläre Immunantworten wesentlich beeinflusst. Dabei wurden sowohl direkte als auch indirekte Mechanismen der Immunmodulation identifiziert. Erstere führen zu einer Inaktivierung von bereits formierten zytotoxischen Zellen, letztere mittelbar über regulatorische immunkompetente Zellen zur Induktion einer Toleranz. Diese Mechanismen der peripheren Toleranzinduktion sind aber nicht Tumoren vorbehalten, sondern finden sich physiologisch in vielen Geweben und in einer semi-allogenen Konstellation während der Schwangerschaft.
Das Ziel der Arbeiten im Rahmen dieser Klinischen Forschergruppe liegt in der Charakterisierung von "in situ" ablaufenden Immunreaktionen sowie deren Interaktionen mit dem Tumormikromilieu. Mittels zellbiologischer und molekularer Verfahren soll ein Gesamtbild der immunologisch relevanten Prozesse im Tumor erarbeitet werden. Dies soll letztendlich ermöglichen, die Effizienz immunologischer Tumortherapien zu erhöhen.
Eine Impfung zur Tumorbehandlung hat zum Ziel, im Patienten eine effiziente Immunantwort gegen den Tumor zu erzeugen. Molekularer Angriffspunkt sind Peptide, die sich von tumorassoziierten Antigenen ableiten und im Kontext mit MHC Klasse I-Molekülen präsentiert werden. Der Fokus der meisten bisherigen Arbeiten war auf die Tumorzelle selbst gerichtet. Aufgrund ihrer Heterogenität und genetischen Instabilität stellen Tumorzellen ein der Immuntherapie schwer zugängliches Ziel dar. Ein maligner Tumor stellt nicht nur eine Ansammlung genetisch, phänotypisch und funktionell pathologisch veränderter Zellen dar, sondern ist ein komplexes Gewebe, dessen Komponenten sich gegenseitig beeinflussen. Tumorinfiltrierende Lymphozyten bilden mit ortsständigen Bindegewebszellen das Mikromilieu eines soliden Tumors. Daher kann bei der Suche nach geeigneten Zielstrukturen für immuntherapeutische Interventionen das Tumormikromilieu geeignete Strukturen stellen. Darüber hinaus wurde in den letzten Jahren deutlich, dass das Mikromilieu des Tumors zelluläre Immunantworten wesentlich beeinflusst. Dabei wurden sowohl direkte als auch indirekte Mechanismen der Immunmodulation identifiziert. Erstere führen zu einer Inaktivierung von bereits formierten zytotoxischen Zellen, letztere mittelbar über regulatorische immunkompetente Zellen zur Induktion einer Toleranz. Diese Mechanismen der peripheren Toleranzinduktion sind aber nicht Tumoren vorbehalten, sondern finden sich physiologisch in vielen Geweben und in einer semi-allogenen Konstellation während der Schwangerschaft.
Das Ziel der Arbeiten im Rahmen dieser Klinischen Forschergruppe liegt in der Charakterisierung von "in situ" ablaufenden Immunreaktionen sowie deren Interaktionen mit dem Tumormikromilieu. Mittels zellbiologischer und molekularer Verfahren soll ein Gesamtbild der immunologisch relevanten Prozesse im Tumor erarbeitet werden. Dies soll letztendlich ermöglichen, die Effizienz immunologischer Tumortherapien zu erhöhen.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
Projekte
- Charakterisierung der tumorinduzierten Immunsuppression beim Glukokortikoid-sezernierenden Nebennierenrindenkarzinom (Antragsteller Fassnacht, Martin )
- Charakterisierung immunmodulierender Faktoren im Mikromilieu des Tumors (Antragsteller Eggert, Andreas )
- Das Tumormikromilieu: Zielstruktur und Modulator von Immunantworten (Antragstellerin Bröcker, Eva-Bettina )
- Die Plazentation beim Menschen als Modell für die Immunregulation invasiver Tumoren (Antragstellerin Kämmerer, Ulrike )
- Einfluss der Natur von Antigenen auf die Entwicklung von Effektor- und Gedächtnisimmunantworten (Antragsteller Schrama, David )
- gamma delta T-Zellen im Tumormikromilieu - Modulation der Tumorantigenspezifischen alpha beta T-Zell Immunantwort durch gamma delta T-Zellen (Antragsteller Kunzmann, Volker )
- Identifikation und Evalution von HLA-restringierten T-Zell-Epitopen, welche sich von onkogenen Proteinen der Tumorzellen, des Tumorstroma bzw. des Tumorendothels ableiten (Antragsteller Becker, Jürgen Christian )
- "Trogozytose" immuntolerogener Moleküle als Mechanismus zur Modulation von Tumor-Immunzellinteraktionen (Antragsteller Wiendl, Heinz )
- Visualisierung der Effektorfunktion zytotoxischer T-Zellen in komplexen soliden Tumoren: Einfluss des Mikromilieus auf die T-Zell-Tumor-Interaktion und serielles Killing in vitro und in vivo (Antragsteller Friedl, Peter )
Sprecherin
Professorin Dr. Eva-Bettina Bröcker
