Untersuchung der Mechanismen der Chromosomenaufteilung während des Austritts männlicher Plasmodium-Gameten.

• Antragstellerin: Dr. Franziska Hentzschel
• Fachliche Zuordnung: Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 531930468

Plasmodium-Parasiten, die Erreger der Malaria, haben einen komplexen, meist intrazellulären Lebenszyklus, der zwischen einem Wirbeltier- und einem Mückenwirt wechselt. Um von einem Stadium zum nächsten zu gelangen, haben diese Parasiten verschiedene Strategien entwickelt, um ihre Wirtszelle zu verlassen. Eine der komplexesten und schnellsten Strategien erfolgt bei der Infektion der Mücke, wenn sexuelle Gametozyten ihre Wirtszelle verlassen und Gameten bilden. Während der männlichen Gametogenese erfolgt die Lyse der Wirtszelle parallel zur raschen Bildung von acht flagellierten männlichen Gameten aus einer einzigen Gametozyte in einem hochgradig geordneten, jedoch kaum verstandenen Prozess. Innerhalb eines kurzen Zeitraums repliziert der aktivierte männliche Gametozyt seine DNA dreimal, ohne dass sich der Zellkern teilt. Erst wenn die acht Flagellen beweglich werden und die Gameten den Restkörper verlassen, ziehen sie einen Zellkern inklusive Chromosomensatz mit sich. Im Rahmen des SPP-2225 Exit wollen wir die molekularen Mechanismen aufklären, mit denen die männlichen Gameten sicherstellen, dass sie bei ihrem Austritt einen kompletten Chromosomensatz mitnehmen. Wir haben bisher das Protein ARC40 als essentiell für die Bildung funktioneller männlicher Gameten identifiziert. Wenn ARC40 im Nagetierparasiten Plasmodium berghei ausgeschaltet wird, haben männliche Gameten einen reduzierten DNA-Gehalt, und Parasiten können nicht mehr erfolgreich Mücken infizieren. ARC40 ist somit wichtig, um die Chromosomen vollständig in die entstehenden männlichen Gameten zu segregieren. Die Wirkungsweise von ARC40 und die mechanistischen Details dieses Prozesses sind jedoch nach wie vor ungeklärt. Da WD40-Proteine häufig Protein-Protein-Interaktionen vermitteln, vermuten wir, dass ARC40 als Gerüst für einen größeren Proteinkomplex fungiert, der die Chromosomen mit den Gameten während des Exits verbindet. Unser Ziel ist es, diesen Proteinkomplex zu charakterisieren, indem wir die Proteine identifizieren, die mit ARC40 interagieren. Desweiteren wollen wir untersuchen, ob die Mechanismen der Chromosomensegregation bei der den Menschen infizierenden Art Plasmodium falciparum konserviert sind. ARC40 wurde als Aktin-regulierendes Protein annotiert, und mehrere veröffentlichte Studien weisen auf eine Rolle von nuklearem Aktin bei der Chromosomenaufteilung in einer Vielzahl von Organismen hin. In unserem letzten Ziel wollen wir daher die Funktion von nuklearem Aktin bei der Chromosomenaufteilung untersuchen. Hier konzentrieren wir uns speziell auf einen Plasmodium-spezifischen Aktin-Isotyp, der spezifisch in männlichen Gametozyten vorhanden ist. Die Erfüllung dieser drei Ziele wird neue Mechanismen aufdecken, wie Plasmodium die DNA-Segregation mit der Zellteilung während des Austritts der männlichen Gameten koordinieren. Wenn ARC40 auch für die Infektion mit P. falciparum essentiell ist, könnte dieser Mechanismus ein vielversprechendes neues Ziel für Medikamente sein.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 2225: Wirtszellaustritt intrazellulärer Pathogene