Struktur-Funktionsbeziehungen von Membranporen-bildenden FGF2 Oligomeren in der unkonventionellen Proteinsekretion

• Antragsteller: Dr. Fabio Lolicato; Professor Dr. Walter Nickel
• Fachliche Zuordnung: Biochemie ; Biophysik
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 514526484

Fibroblast Growth Factor 2 (FGF2) ist ein sekretorisches Protein ohne Signalpeptid, das über einen unkonventionellen Sekretionsweg aus Säugetierzellen in den extrazellulären Raum transportiert wird. Dieser Prozess erfolgt über eine direkte Translokation von FGF2 über die Plasmamembran, die durch eine durch die Bindung an PI(4,5)P2 induzierte Oligomerisierung von FGF2 eingeleitet wird. Hierdurch erzeugen Membran-assoziierte FGF2 Oligomere eine Membranpore mit einer toroidalen Architektur. Die so gebildete Struktur stellt einen Übergangszustand da, der durch FGF2 Oligomere als Membrantranslokationsintermediate charakterisiert ist. Diese existieren in intakten Zellen im Durchschnitt für lediglich 200 ms, bevor sie durch die Heparansulfatketten von Gypican-1 (GPC-1) auf der Zelloberfläche gebunden und disassembliert werden. Der Vorgang der FGF2 Membrantranslokation verläuft somit in sequentiell auftretenden Veränderungen der Membranstruktur mit der vorübergehenden Umwandlung der Lipiddoppelschicht in eine Membranpore, durch die FGF2 mit Hilfe von GPC-1 zur Zelloberfläche gelangen kann. In dem hier beschriebenen Projekt werden wir ‚Molecular Dynamics Simulations‘ mit experimentellen Methoden verknüpfen, um die Struktur-Funktionsbeziehungen von FGF2 Oligomeren hinsichtlich ihrer Fähigkeit eine Membranpore zu bilden zu untersuchen. Ein detailliertes Verständnis dieses Prozesses ist von entscheidender Bedeutung für die Entwicklung von Inhibitoren zur Hemmung der FGF2 Sekretion, die ein großes Potenzial für die Behandlung von Chemoresistenzen besitzen, die FGF2 zum Beispiel bei der Therapie der akuten myeloiden Leukämie auslöst.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen