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Projekt
Geschlechtsspezifische Unterschiede in der Type I IFN Antwort gegen HIV-1
Antragsteller
Professor Dr. Marcus Altfeld
Fachliche Zuordnung
Immunologie
Förderung
Förderung seit 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 429191104
Die Manifestationen einer HIV-1-Infektion unterscheiden sich zwischen Frauen und Männer, die mit HIV-1 infiziert sind. Dies Unterscheide zeigen sich in einer besseren Kontrolle der Virusreplikation während einer akuten Infektion, aber auch in einem schnelleren Verlust von CD4+ T-Zellen während einer unbehandelten chronischen HIV-1-Infektion bei Frauen. Zunehmende Daten deuten darauf hin, dass geschlechtsspezifische Unterschiede in Typ-I IFN-Antworten zu diesen Geschlechtsunterschieden in der Manifestation der HIV-1-Krankheit einen wichtigen Beitrag leisten. In früheren Studien haben wir gezeigt, dass pDCs, die von Frauen stammen, mehr IFNα als Reaktion auf HIV-1 TLR7-Liganden produzieren als pDCs von Männern. Während der ersten Förderperiode zeigten wir, dass TLR7-induzierte Typ-I IFN-Antworten bei Transmännern nach Beginn einer geschlechtsangleichenden Testosteronbehandlung (GAHT) reduziert sind. Wir konnten zudem nachweisen, dass Moleküle wie DDX3X, das vom X-Chromosom kodiert wird and die TLR7-induzierte Typ-I IFN-Produktion verstärkt, der Inaktivierung des zweiten X Chromosoms entgehen kann, was zu einer stärkeren IFNα-Produktion führt. Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass stärkere Typ-I IFN-Antworten bei Frauen mit einer stärkeren Aktivierung von antiviraler NK-Zellen und mit kleineren intakten proviralen HIV-1-Reservoiren bei Frauen assoziiert sind. In der zweiten Förderperiode planen wir, auf diesen Beobachtungen aufzubauen. Wir werden die molekularen Mechanismen, durch die Sexualhormone und Gene auf dem X-Chromosom die Typ-I IFN-Antworten von pDCs beeinflussen genauer bestimmen, und die Konsequenzen für die antivirale Immunität bei HIV-1-Infektionen untersuchen. Für diese Studien werden wir die einzigartigen longitudinalen Bioproben nutzen, welche aus der Hamburger Transgender-Kohorte gesammelt wurde, welche über die RU 5068 eingerichtet wurde. Darüber hinaus werden wir Long-Read-Single-Cell-RNA-Sequenzierungsansätze der nächsten Generation verwenden, um die Rolle von Genen auf dem X-Chromosom, die der Inaktivierung des zweiten X Chromosom entgehen, für die Stärke der Typ-I IFN-Antworten umfassend zu untersuchen. Zusammengenommen werden diese Studien kritische Mechanismen identifizieren, welche den geschlechtsspezifischen Unterschieden in der Type I IFN-vermittelten antiviralen Immunität zugrunde liegen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
