Herkunft und Diversität pathogener monoklonaler Antikörper gegen den NMDA Rezeptor

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Harald Prüß; Professorin Dr. Hedda Wardemann
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 415914819

Autoantikörper gegen die GluN1 Untereinheit des NMDA Rezeptors (NMDAR) verursachen ein charakteristisches neuropsychiatrisches Krankheitsbild bei Patienten mit NMDAR Enzephalitis. Kürzlich konnten wir die ersten monoklonalen GluN1 Antikörper von Plasmazellen aus dem Liquor von Patienten mit NMDAR Enzephalitis klonieren. Diese Antikörper induzierten identische synaptische Veränderungen wie polyklonale IgG Fraktionen von Patienten. Aktuell ist weiterhin unklar, wie Antikörper-produzierende Zellen in der Peripherie induziert werden und in das zentrale Nervensystem einwandern. Außerdem ist zu klären, ob individuelle Autoantikörper unterschiedliches pathogenes Potential haben und ob dies mit ihren biophysikalischen Eigenschaften und dem Grad ihrer Differenzierung zusammenhängt. Im vorliegenden Projekt werden wir den Ursprung Antikörper-produzierender Zellen bei NMDAR Enzephalitis untersuchen indem wir B Zellen aus dem Serum- und Liquorkompartiment mittels Antikörper-Klonierung und Expression auf dem Einzelzellniveau vergleichen und funktionell untersuchen. Im Einzelnen werden wir untersuchen, ob diese monoklonalen Antikörper mit synaptischen Zielproteinen in primären Neuronen, in humanen, zu Neuronen differenzierten, pluripotenten Stammzellen (iPSC) und in Gehirnschnitten reagieren. Des Weiteren werden wir die Affinität der Antikörper und deren pathogene Rolle in passiv-Transfer Modellen überprüfen. In einem weiteren Projektteil werden wir untersuchen, ob Viruserkrankungen und Tumore die zu nachfolgender autoimmuner Enzephalitis führen, das entsprechende Repertoire von anti-NMDA Rezeptor Antikörpern umfassen. Mittels unserer etablierten Einzelzell-Klonierungstechnologie werden wir außerdem versuchen, weitere krankheitsinduzierende Autoantikörper von anderen Subtypen autoimmuner Enzephalitis zu identifizieren, wie z.B. von Enzephalitiden mit Antikörpern gegen GABAB Rezeptoren und mit Antikörpern gegen LGI1.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 3004: Pathophysiologie autoimmuner Enzephalitiden – SYNABS