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Projekt
Lipidmediatoren-orchestrierte, molekulare Mechanismen der Resolution der Entzündung der Haut in Pemphigoid Erkrankungen
Antragsteller
Professor Dr. Christian David Sadik
Fachliche Zuordnung
Dermatologie
Förderung
Förderung von 2018 bis 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 269234613
Die Mechanismen der Entstehung von Entzündungen in Geweben werden seit langem intensiv erforscht, die Mechanismen der Beendigung von Entzündungsreaktionen hingegen nur wenig. Letztere wurden lange als allmähliches Nachlassen der proentzündlichen Mechanismen und damit als rein passiver Prozess verstanden. In den letzten Jahren fand hier jedoch ein Paradigmenwechsel statt: Die Beendigung von Entzündungsreaktionen wird nun als aktiver Prozess verstanden, der als „Resolution“ bezeichnet wird. Die Mechanismen der Resolution sind nur teilweise bekannt, und die meisten Kenntnisse beruhen auf Ergebnissen aus Modellen der akuten Peritonitis in der Maus, sodass z.B. auch die Mechanismen der Resolution der Entzündung der Haut in Pemphigoid-Erkrankungen unbekannt sind.Wir haben zuletzt erste Untersuchungen zur Resolution der Entzündung in Pemphigoid-Erkrankungen durchgeführt, indem wir die Rolle der 12/15-Lipoxygenase (12/15-LO) im Autoantikörper-Transfer („passiven“) Mausmodell der Bullous Pemphigoid (BP)-like Epidermolysis bullosa acquisita untersucht haben. Die 12/15-LO ist Schlüsselenzym in der Biosynthese vieler sog. Specific Proresolving Mediators (SPMs), einer großen und diversen Gruppe bioaktiver Lipidmediatoren, die die Resolution zu wesentlichen Teilen über G Protein-gekoppelte Rezeptoren steuern. In unseren ersten Versuchen zeigte sich, dass eine genetische Defizienz der 12/15-LO in der Maus die Entzündung der Haut im passiven EBA-Modell protrahiert und exazerbiert. Des Weiteren ließen sich verschiedene SPMs bzw. ihre Vorstufen in den entzündlichen Hautläsionen von Wildtyp-Mäusen, jedoch nicht in denen von 12/15-LO-defizienten Mäusen, nachweisen. Detailliertere Untersuchungen zeigten, dass die 12/15-LO spezifisch in Neutrophilen im dermalen Infiltrat der Hautläsionen exprimiert wird. Gleichfalls fanden wir 15-Lipoxygenase-1, das humane Ortholog der 12/15-LO, auf Proteinebene in Hautläsionen, aber nicht in gesunder Haut von BP-Patienten, exprimiert.Wir planen daher die molekularen Mechanismen der Regulation der Expression der 12/15-LO in Pemphigoid-Erkrankungen aufzuklären. Des Weiteren werden wir die Mechanismen untersuchen, die die 12/15-LO reguliert, um die Entzündung der Haut aufzulösen. Hierbei werden wir insbesondere die Rolle des SPM-Rezeptors ALX/FPR2 untersuchen. Zur Translation unserer Ergebnisse werden wir die Expressionslevel von Enzymen der Biosynthese der SPMs sowie ihrer Rezeptoren in BP-Patienten in verschiedenen Stadien der Erkrankung bestimmen.Unser Langzeitziel ist die Etablierung pro-resolutorischer Therapeutika in der Behandlung des BPs. Das BP könnte zu den Erkrankungen gehören, die von der Einführung pro-resolutorischer Therapeutika besonders profitieren würden, u.a. da BP-Patienten häufig besonders stark unter den Nebenwirkungen immunsuppressiver Therapien und mitunter daran versterben. Diese Nebenwirkungen könnten durch pro-resolutorische Therapeutika vermieden werden.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
