Interleukin-3 produzierende IRA B Zellen als Mediatoren der akuten und verzögerten Immunantwort während Entzündungsreaktionen

• Antragsteller: Professor Dr. Georg Weber
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 316129653

Der Wirt wird durch ein enges Zusammenspiel von angeborenen und erworbenen Immunfunktionen vor Infektionen geschützt. Dabei kann eine überschießende oder verminderte Immunantwort den Wirt gefährden. Ein wichtiges therapeutisches Ziel ist dann, die Balance zwischen infektionskontrollierenden und entzündungsfördernden Mechanismen zu finden. Eine vielversprechende Strategie ist es, sich endogene Immunfunktionen zunutze zu machen, um schützende Immunprozesse zu fördern und schädliche Immunprozesse zu unterdrücken. Dies setzt allerdings ein tiefes mechanistisches Verständnis der zugrundeliegenden Pathophysiologie der Erkrankung voraus. Erst kürzlich haben wir eine neue Zelle namens Innate Response Activator (IRA) B Zellen entdeckt. Infektionen der Bauchhöhle führen zu der Aktivierung von B1a Zellen (B Zellen des angeborenen Immunsystems) über den TLR4/MyD88-Rezeptorkomplex. Als Folge wandern aktivierte B1a Zellen aus der Peritonealhöhle aus, akkumulieren in lymphoiden Organen wie der Milz, und differenzieren zu Granulozyten/Macrophagen-Colonie Stimulierender Faktor (GM-CSF) oder Interleukin-3 (IL-3) produzierenden IRA B Zellen. Die Funktion von IRA B Well produziertem GM-CSF während akuten Entzündungsreaktionen wurde erst kürzlich untersucht. Die Funktion des hämatopoietisch wirksamen Zytokins IL-3 bei akuten/angeborenen und verzögerten/erworbenen Immunantworten ist hingegen weiterhin nur unzureichend verstanden. Unsere Hypothese lautet dass IRA B Zellen - durch die Produktion von IL-3 - entscheidende Regulatoren der akuten und verspäteten Immunantwort sind, indem die Entstehung von Monozyten, Neutrophilen und plasmazytoiden dendritischen Zellen (pDCs) gefördert wird. Unsere Hypothese basiert auf verschiedenen publizierten und umpublizierten Daten: (i) IRA B Zellen sind die Hauptquelle von IL-3 in einem Maismodell für akute Entzündung und verglichen mit den Kontrollen, IL-3 knockout Mäuse (ii) sterben nicht an der Sepsis, ein bekanntes Modell für akute Entzündungsreaktionen; (iii) produzieren keine Ly-6Chigh Monozyten während akuten Entzündungsreaktionen; (iv) produzieren kein IL-1beta, IL-6 und TNFalpha; und (v) zeigen keinen Anstieg von pDCs in einem Modell für sekundäre pulmonale Infektionen.Diese Hypothese werden wir mit Hilfe von genetischen knockout Maus-Modellen, unter Verwendung anspruchsvoller chirurgischer Techniken, und klassischen molekular- und zellbiologischen Methoden überprüfen. Das Projekt ist wichtig, weil es auf einem starken Phonotyp basiert und ein eindeutiges translationales Potential besitzt: IL-3 könnte als therapeutisches Ziel für die Behandlung der akuten Entzündungsreaktion und Sepsis dienen. Das Projekt ist innovativ, weil es die Biologie einer erst kürzlich entdeckten Zelle untersucht und neue Funktionen von IL-3 während akuten/angeborenen und verzögerten/erworbenen Entzündungsprozessen entschlüsselt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen