High-throughput Mutationsanalyse für bekannte und neuartige monogene Nierensteinleiden und verwandte Störungen

• Antragsteller: Professor Dr. Jan Halbritter
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie ; Humangenetik ; Reproduktionsmedizin, Urologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 291110008

Nierensteinleiden umfassen Nephrolithiasis (NL) und Nephrokalzinose (NC). NL und NC weisen eine hohe Prävalenz (~10%) in der Allgemeinbevölkerung auf und sind mit beträchtlicher Morbidität sowie dem Fortschreiten zu chronischer Niereninsuffizienz (CKD) verbunden. Obgleich mehr als 30 monogene Ursachen identifiziert wurden, ist die genetische Grundlage zumeist nur unzureichend geklärt. Trotz der Tatsache, dass die Kenntnis der molekularen Ursache bedeutende Konsequenzen für Prognose, Prophylaxe und Behandlung haben mag, ist eine Mutationsanalyse zudem für die meisten Patienten mit NL/NC bislang nicht zugänglich. Aus diesem Grund stellen wir die Hypothese auf, dass der Anteil monogener Ursachen im Gesamtkollektiv der Nierensteinpatienten signifikant höher liegt als allgemein angenommen. Eine kürzlich von uns entwickelte neuartige high-throughput Mutationsanalyse, erlaubt es eine Vielzahl von Genen in einer Vielzahl von Individuen gleichzeitig zu geringen Kosten zu untersuchen. In einer Pilotstudie zeigen wir die Effizienz der Methode anhand einer Kohorte von 268 nicht-verwandten pädiatrischen und adulten Patienten mit NL/NC. Dadurch gelingt es uns die molekulare Ursache in 15% (40/268) aller Fälle zu entschlüsseln, was die Annahme der unterschätzten Prävalenz monogener Ursachen von NL/NC bestätigt. Der vorliegende Projektantrag verfolgt 2 Hauptziele: 1) Bestimmung der Prävalenz von >30 monogenen Krankheitsursachen in einer klinisch gut charakterisierten Kohorte von ~600 Individuen mit NL/NC, sowie Charakterisierung von Genotyp-Phänotyp Korrelationen, mit Bezug auf Erkrankungsalter und CKD-Entstehung. 2) Identifizierung von neuen Krankheitsgenen durch whole exome/genome sequencing UND Kandidatengen-Mutationsanalyse in Fällen ohne pathogene Mutation in einem der bekannten Krankheitsgene. Die Umsetzung des Projekts wird die Kenntnis über die molekulargenetischen Ursachen der NL/NC verbreitern. Durch Entschlüsselung neuer Pathomechanismen mag dieser Projektantrag zur Identifikation neuer therapeutischer Zielstrukturen beitragen und helfen eine personalisiertere Medizin zu etablieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen