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Projekt
Wirkt die Cavβ3 Untereinheit spannungsabhängiger Ca2+-Kanäle neuroprotektiv bei chronisch entzündlichen ZNS-Erkrankungen?
Antragstellerinnen / Antragsteller
Professorin Dr. Ricarda Diem; Professor Dr. Veit Flockerzi
Fachliche Zuordnung
Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
Förderung
Förderung von 2015 bis 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 262890264
Die β-Untereinheit spannungsabhängiger Ca2+-Kanäle (Cavβ3) gilt traditionell als Regulator dieser Ca2+-Kanäle, insbesondere von Cav2.2 (N-Typ) Kanälen in Neuronen. Unabhängig von seiner Funktion als Cav Untereinheit erniedrigt Cavβ3, wie wir kürzlich zeigen konnten, die Sensitivität von nicht-neuronalen Zellen gegenüber sehr niedrigen Konzentrationen von Inositol 1,4,5-trisphosphat. Während der ersten Förderperiode untersuchten wir in der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE), dem meist genutzten Krankheitsmodell der Multiplen Sklerose, den Einfluss von Cavβ3 auf den Krankheitsverlauf. Dabei zeigte sich ein deutlich günstigerer Krankheitsverlauf in Wildtyp-Tieren gegenüber denjenigen Tieren, bei denen das Cavβ3 Gen Cacnb3 global deletiert war. Bereits bei „gesunden“ Cavβ3-defizienten Mäusen war histopathologisch eine verstärkte Immunzell-Infiltration in Rückenmark und Sehnerven sowie eine vermehrte Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke (BHS) zu beobachten. Der schwere EAE Verlauf der Tiere ohne Cavβ3 Expression spiegelt sich nicht in Tieren wider, bei denen Cacnb3 Zelltyp-spezifisch in T Zellen oder in Neuronen deletiert war, wohl aber in Tieren, bei denen Cacnb3 in Astrozyten und in Gefäßendothelzellen des zentralen Nervensystems deletiert war. Wir planen jetzt in situ mit immunhistochemischen und ultrastrukturellen Untersuchungen und in vitro mit BHS Modellen diejenigen Mechanismen zu identifizieren, über die Cavβ3 die Durchlässigkeit der BHS stabilisiert, um diese Ergebnisse anschließend in therapeutische Strategien in vivo umzusetzen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
