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Projekt
Die Rolle von Monozyten und die molekularen Mechanismen ihrer Rekruitierung in der Pathogenese der Pemphigoid-Erkrakungen
Antragsteller
Professor Dr. Peter König; Professor Dr. Christian David Sadik
Fachliche Zuordnung
Dermatologie
Förderung
Förderung von 2015 bis 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 269234613
Die Rekrutierung von Effektorzellen ist ein zentrales Ereignis bei der Initiierung und Aufrechterhaltung entzündlicher Hautläsionen des bullösen Pemphigoids (BP). Allerdings werden die zeitliche und räumliche Dynamik der Effektorzellrekrutierung aus den Blutgefäßen zur dermo-epidermalen Junktionszone (DEJ) bislang nur ansatzweise verstanden. In der ersten Förderperiode haben wir mittels intravitaler Multiphotonenmikroskopie die Migration verschiedener Effektorzellpopulationen, u.a. von Monozyten und Neutrophilen, während der Entstehung von Hautläsionen im passiven Modell der Epidermolysis bullosa acquisita (EBA) untersucht. Außerdem wurden die molekularen Mechanismen der frühen Zellrekrutierung analysiert. Hierbei haben wir uns auf Leukotrien B4 (LTB4) und seinen Rezeptor BLT1 fokussiert. Bereits wenige Stunden nach der Bindung von Autoantikörpern an die DEJ sind signifikante Mengen von LTB4 in der Haut nachweisbar. Wir konnten weiterhin zeigen, dass LTB4 für die Rekrutierung von Neutrophilen und Monozyten notwendig ist und damit eine zentrale Bedeutung für die Entstehung von Hautläsionen spielt. Es hat sich zudem gezeigt, dass das aktive Komplementspaltprodukt C5a und sein Rezeptor C5aR1 in ihrer pathogenetischen Funktion im passiven EBA-Modell der des LTB4 vorgeschaltet sind und wahrscheinlich dessen Freisetzung initiieren. Diese Ergebnisse haben bereits zu Kooperationen mit Pharmaunternehmen geführt und Studien zur Testung der Effektivität von LTB4- und C5-Inhibitoren zur Behandlung von BP-Patienten angestoßen. Bei der Untersuchung der Dynamik der Rekrutierung von Effektorzellen fanden wir, dass Neutrophile überraschend erst ab Tag 3 nach Antikörperbindung in signifikanter Anzahl an die DEJ einwandern, wohingegen Monozyten fast unmittelbar nach Bindung der Antikörper dorthin rekrutiert werden und somit eine zentrale Rolle bei der anschließenden massiven Einwanderung von Neutrophilen spielen könnten. Des Weiteren fanden wir Hinweise auf eine Kooperation zwischen Monozyten und Neutrophilen bei der Ausbildung von Hautblasen in späteren Stadien der Entzündung. Zusammenfassend deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass Monozyten ein bisher übersehener, wichtiger Faktor bei der Entstehung von Hautläsionen sind. Wir werden daher in der zweiten Förderperiode systematisch die Rolle von Monozyten untersuchen und uns auf Ihre mögliche Rolle bei der Rekrutierung von neutrophilen Granulozyten fokussieren. Es wird auch untersucht werden, welche molekularen Mechanismen für die Rekrutierung von Monozyten in die Haut notwendig sind. Unsere Hypothese ist, dass die C5a/C5aR1-LTB4/BLT1-Achse auch hier eine zentrale Rolle spielt, was ein weiterer Hinweis auf die Wirksamkeit von LTB4/BLT1- oder C5a/C5aR1-Inhibitoren beim BP wäre. Wir werden auch Monozytenpopulationen in BP-Patienten umfassend charakterisieren. Dies ist notwendig, um unsere Daten auf den Menschen zu übertragen und Monozyten als mögliche Targets für Medikamente und/oder als Biomarker zu etablieren.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
