CYLD-ein möglicher Mediator der Gewebe-spezifischen Melanommetastasierung

• Antragstellerinnen: Professorin Dr. Anja-Katrin Bosserhoff; Professorin Dr. Silke Kuphal
• Fachliche Zuordnung: Pathologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 242727105

Für die Krankheit Zylindromatose ist der Verlust der Deubiquitinase CYLD als ursächlich beschrieben worden, der durch Mutationen im CYLD bedingt wird. Auch in der Progression des Melanoms konnte ein Verlust der CYLD Expression nachgewiesen werden. Unsere bisherigen Studien identifizierten hier den Transkriptionsfaktor SNAIL als verantwortlich für den Verlust der CYLD Expression während der Melanommetastasierung. Dieser Expressionsverlust führt im Melanom durch die Aktivierung von NFB und der damit verbundenen Expressionsregulation von CyclinD1 und N-cadherin zur gesteigerten Proliferation und Invasion. Interessanterweise konnten wir anhand von Tumorproben von Melanompatienten zeigen, dass der Verlust der CYLD Expression mit dem Clark Level, der Tumordicke, dem progressionsfreien Überleben und dem Gesamtüberleben der Patienten korreliert.In weiteren Experimenten wurde eine Mauslinie generiert, die einen Verlust der Cyld Expression aufweist und deren genetischer Hintergrund auf einem etablierten Grm1-transgenen Mausmodell beruht, in dem die Versuchstiere mit 100% Penetranz Melanome entwickeln. Diese Grm1/Cyld knockout Mäuse (Grm1/Cyld-/-) zeigen in unseren Experimenten ein signifikant früher einsetzendes Tumorwachstum und vermehrt lokale Hautmetastasen und auch Metastasen im Muskel im Vergleich zur Kontrolltiergruppe, die nahezu keine dermale und muskuläre Invasion aufweist.In diesem Projekt planen wir, die Rolle von CYLD während der lokalen Metastasierung im Detail zu klären. Wir möchten die Wege aufklären, die von disseminierten Tumorzellen verwendet werden und dabei die molekularen Ereignisse auch auf Fernmetastasierung, in Leber, Gehirn und Lymphknoten, zu übertragen. Wir sowohl auf die Invasionswege (z.B. lymphatische Bahnen) als auch auf weitere Zellen des Tumormikroenvironments fokussieren und zwischen Ereignissen, die in den Tumorzellen selbst ausgelöst werden und denen, die durch die CYLD-beeinflusste Mikroumgebung (z.B. Mastzellen) initiiert sind, unterscheiden. Die Ergebnisse sollen jeweils auf Melanompatienten übertragen werden. Wir werden in der nächsten Förderperiode zudem epigenetische Regulationsmechanismen analysieren, welche für Unterschiede im Metastasierungsverhalten der Grm1/Cyld+/+ und Grm1/Cyld-/- Mäuse verantwortlich sein könnten. Zusätzlich haben wir im Fokus, CYLD-abhängige miRNA Expressionsmuster aufzuzeigen, die in den Mausproben und auch Maus-Zelllinien, die in der ersten Antragsperiode hergestellt wurden, übereinstimmend gefunden werden.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2127: Selektion und Adaptation während der metastatischen Krebsprogression