Connexin40 Punktmutation in der Genese von Vorhofflimmern bei Hypertonie und Myokardinfarkt
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Vorhofflimmern ist die häufigste Herzrhythmusstörung. Cx40 ist das dominante Connexinprotein im atrialen Arbeitsmyokard und Punktmutationen im Connexin40 (Cx40) Gen GJA5 wurden als Ursache für idiopathisches Vorhofflimmern identifiziert. Das beantragte Projekt zielte daher auf die weitere Charakterisierung des arrhythmogenen Mechanismus im punkmutierten Connexin40 Ala96Ser (Cx40A96S) transgenen Mausstamm bei idiopathischem Vorhofflimmern, sowie bei substratinduziertem Vorhofflimmern nach Myokardinfarkt und im Rahmen der arteriellen Hypertonie bzw. mechanisch induzierten kardialen Hypertrophie. Im vorliegenden Projekt konnte der Einfluss der genetisch determinierten Cx40 Dysfunktion auf elektrophysiologische Eigenschaften in allen o.g. Unterprojekten detailliert charakterisiert werden. Interessanterweise konnte keine Altersabhängigkeit der Arrhythmieneigung nachgewiesen werden. Homozygote Cx40 A96S Tiere zeigen nach 4 Wochen einen nahezu kompletten Verlust des atrialen Cx40, möglicherweise durch verstärkten proteasomalen Abbau des Proteins, weswegen auf die Charakterisierung des heterozygoten Modelles fokussiert wurde. Die Vorhofflimmerinduzierbarkeit war durch die heterozygote Cx40A96S Mutation nach Myokardinfarkt und nach TAC signifikant eleviert, wobei der Infarkt die Dauer von Vorhofflimmerepisoden auch im WT deutlich verlängerte. Bei gleichartigem Einfluss auf die atriale Arrhythmiesuszeptibilität konnte eine Perpetuierung von Vorhofflimmern in Sham- und TAC operierten heterozygoten Cx40A96S Tieren gegenüber gleichbehandelten WT nachgewiesen werden. Zusätzlich ist nach TAC Operation die ventrikuläre Vulnerabilität im Rahmen der kardialer Hypertrophie in heterozygoten Cx40A96S deutlich erhöht. Der Effekt von arterieller Hypertonie durch Angiotensin scheint am geringsten ausgeprägt im Vergleich zum strukturell gesunden Tier, möglicherweise durch eine kompensatorische mechanische Stabilisierung via Desmin-Überexpression. In allen Versuchsreihen konnte die heterozygote Cx40A96S Mutation zu ausgeprägten Leitungsstörungen des kardiomyozytärem Synzitiums assoziiert werden. Der im Rahmen dieser Arbeit untersuchte, genetisch veränderte Mausstamm mit einer humanrelevanten Cx40A96S Punktmutation die pathophysiologische Relevanz dieses in der Arrhythmogenese mechanistisch involvierten Connexins gezeigt. Die Untersuchungen erbrachten Aufschlüsse über den Einfluss dieser Mutation auf die Proarrhythmogenität genetisch determinierter Cx40 Dysfunktionen in vivo und in vitro in mehreren experimentellen Modellen mit und ohne strukturelle Alterationen; diese Ergebnisse ergeben mechanistische Erklärungsansätze für Krankheitsbilder mit genetischer, aber auch induzierter Cx40 Dysfunktion über die untersuchte Mutation hinaus. Die Ergebnisse der Untersuchungen können damit perspektivisch relevante Auswirkungen auf die Prävention, Prophylaxe und Therapie kardialer Arrhythmien haben. Zukünftig die soll die pharmakologische Beeinflussung der Cx40 Dysfunktion, die Interaktion von Cx40 mit potentiellen molekularen und zellulären Interaktionspartnern wie Desmin im beschriebenen ubiquitärem, aber auch im neu etabliertem MHC-cre induzierten Kardiomyozyten-spezifischen konditionalen Mausstamm mit Cx40A96S Mutation untersucht werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- The Connexin40A96S mutation from a patient with atrial fibrillation causes decreased atrial conduction velocities and sustained episodes of induced atrial fibrillation in mice. J Mol Cell Cardiol 2013;65:19-32
Lübkemeier I, Andrié R, Lickfett L, Bosen F, Stöckigt F, Dobrowolski R, Draffehn AM, Fregeac J, Schultze JL, Bukauskas FF, Schrickel JW, Willecke K
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.yjmcc.2013.09.008)
