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Projekt
Überleben und Wachstum von humanpathogenen Candida-Arten innerhalb von Phagocyten
Antragsteller
Professor Dr. Bernhard Hube
Fachliche Zuordnung
Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
Förderung
Förderung von 2011 bis 2019
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 197694968
Candida albicans und C. glabrata sind wichtige Pathogene, die bei immunsupprimierten Patienten lebensbedrohliche Infektionen verursachen. Beide Pilze können nach Phagozytose in Makrophagen überleben, intrazellulär wachsen und ausbrechen. Dabei werden gemeinsame und unterschiedliche Strategien genutzt. Zum Beispiel hemmen beide Hefen die Phagosomen-Ansäuerung, vermutlich durch aktive Alkalinisierung und Manipulierung der Phagosomenreifung. C. albicans bricht durch Hyphen and hyphen-assoziierte Prozesse aus Makrophagen aus, während bei C. glabrata Hefezellen nach massiver Replikation die Wirtszellmembran durchbrechen. In der ersten Phase des SPP1580 Programms haben wir C. glabrata Gene identifiziert, die das intrazelluläre Überleben des Pilzes beeinflussen. Wir haben gezeigt, dass C. glabrata-enthaltende Phagosomen spät-endosomale, aber nicht lysosomale Eigenschaften besitzen. Die Phagozytose von C. glabrata führte zu keiner starken Aktivierung der Makrophagen, gemessen an Cytokin- oder ROS-Produktion und der Induktion bestimmter Signalwege. Diese Daten legen nahe, dass die Replikation in Makrophagen eine Immunevasionsstrategie des Pilzes ist. Außerdem haben wir aktive Alkalinisierung durch C. glabrata als eine mögliche Strategie zur intra-phagosomalen pH Erhöhung identifiziert. Zusätzlich weisen unsere Daten auf eine Rolle von Mannosyltransferasen in der Phagosomenmanipulation durch C. glabrata hin. In weiteren Vorarbeiten haben wir ein hyphen-assoziiertes Protein von C. albicans identifiziert, das in verschiedene Peptide prozessiert werden kann. Eines dieser Peptide kann in Wirtsmembranen integrieren, Poren bilden und so Wirtszellen lysieren. In der zweiten Programmphase wollen wir (I) die Funktion der Gene untersuchen, die wir im Zusammenhang mit Überleben und intrazellulärem Wachstum von C. glabrata in Makrophagen identifiziert haben. Dies schließt Prozesse wie Alkalinisierung, Mannosylierung, Calcium-Signaling sowie Biotin-Aufnahme durch den Pilz ein. Wir planen weiterhin, Pilzstrategien für die Beschaffung von Eisen im Phagosom sowie für das Ausbrechen aus Makrophagen aufzuklären. Wir wollen auch analysieren, ob die intrazelluläre Lebensweise von C. glabrata den Pilz vor der Aktivität anderer Immunzellen schützt. In einem zweiten Projektteil (II) wollen wir die Funktion des C. albicans Proteins Ece1 für die Pilz-Makrophagen-Interaktion aufklären. Wir postulieren, dass Ece1-verursachte Porenbildung in Makrophagen den Transport von Effektormolekülen in das Wirts-Cytoplasma, eine sequentielle Lyse von Phagosomen- oder Plasmamembran sowie den Influx und Efflux von Molekülen verursacht. Wir wollen die Rolle von Ece1 für die Wirtszellmanipulation, Phagosomenreifung, Beschaffung von Nährstoffen und das Überleben in Makrophagen aufklären. Weiterhin werden wir den Einfluss von Ece1 auf die Lyse der Wirtszelle und ein Ausbrechen aus dem Phagosom und aus Makrophagen untersuchen.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
