Einsatz von monoklonalen Anti-L1-Antikörpern im Tiermodell der Endometriose
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Wir untersuchten die Wirkung des monoklonalen anti-L1-Antikörpers in zwei Maus-Endometriosemodellen (autolog und heterolog) im Hinblick auf die Progressionshemmung der Endometriose-Implantate und die Hemmung des assoziierten Nervenwachstums. Lokale anti-L1-Behandlung konnte das Endometriosewachstum in B6C3F1 und CD-1 nu/nu Mäusen hemmen und war dazu in der Lage, einen potenten anti-neurogenen Effekt auszuüben. Das neuronale Zell-Adhäsionsmolekül L1CAM (CD 171) ist ein transmembranäres Glykoprotein, welches in malignen Tumoren erhöht exprimiert ist. Es wurde in Vorarbeiten mit Zellproliferation, Adhäsion und Invasion sowie neuronalem Wachstum bei Endometriose in Verbindung gebracht und könnte ein attraktives Target-Molekül für eine Antikörper-basierte Therapie darstellen. Endometriose wurde bei sexuell ausgereiften Mäusen der Rasse B6C3F1 (n=34) und CD-1 nu/nu (n=21) durch autologe bzw. heterologe Transplantation von Endometriumfragmenten in die Peritonealhöhle induziert. Die erfolgreiche Transplantation wurde vier Wochen später durch MRT bzw. Re-Laparotomie bestätigt. Den Mäusen wurde daraufhin zweimal wöchentlich für 4 Wochen anti-L1- Antikörper bzw. ein isotypischer IgG-Antikörper in identischer Konzentration als Placebo intraperitoneal injiziert. Am Ende der Behandlungsphase wurden die Mäuse sakrifiziert, die Endometriose-Implantate ausgeschnitten, gemessen und fixiert. Endometriose wurde histologisch bestätigt und L1CAM durch Immunhistochemie (IHC) nachgewiesen. PCNA (proliferating cell nuclear antigen) und antineurofilament L wurde ebenfalls mittels IHC bestimmt, um eine Aussage über die Zellproliferation und die Nervendichte in Endometrioseläsionen machen zu können. Die Endometrioseläsionen waren bei der Gruppe der anti-L1-AK-behandelten Mäuse signifikant reduziert verglichen mit der Placebo-Gruppe (B6C3F1 und CD-1 nu/nu; P=0.037 und P=0.039). Der Vergleich der Gesamtimplantatgröße vor und nach Behandlung zeigte, dass der anti- L1-AK das Wachstum inhibierte. Dementsprechend wurden weniger PCNA-positive Zellen in diesen Läsionen nachgewiesen (P=0.002 und P=0.0016). Die Mäuse mit der anti-L1-Behandlung zeigten auch weniger Adhäsionen als die Kontrollen. Die Nervenauszählung mittels anti-neurofilament L-Färbung ergab eine signifikant reduzierte Nervendichte in anti-L1 behandelten B6C3F1 Mäusen (P=0.0039). Die Ergebnisse dieser Tierversuchsstudie ergeben eine gute Grundlage für weitere in vivo Modelle. Falls die Ergebnisse danach auch erfolgreich und ohne relevante Nebenwirkungen am Menschen wiederholt werden könnten, würde eine intraperitoneale anti-L1-AK-Therapie einen weiteren möglichen Therapieansatz für die Erkrankung Endometriose darstellen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Treatment of Endometriosis with an anti-L1CAM mAb in two mouse models. World Endometriosis Society, Montpellier, Frankreich 2011
D Hornung
- Treatment of Endometriosis with an anti-L1CAM mAb – a mouse model. ESHRE 2011, Stockholm, Schweden
D. Finas, P. Hunold, F. Koester, P. Altevogt, D. Hornung
- The in vivo effect of anti-L1 monoclonal therapy in endometriosis mouse models. DGGG Kongress, München 2012
C. G. T. Silveira, P. Hunold, F. Köster, P. Altevogt, D. Finas, D. Hornung
- L1CAM as a potential therapeutic target for endometriosis using a monoclonal antibody approach. PLOS One, 2013 Dec 4;8(12):e82512
CGT Silveira , D Finas, P Hunold, F Koester, K. Stroschein, GO Canny, C. Moldenhauer, P Altevogt A Rody, D Hornung
