Die Funktion des Transkriptionscofaktors Eya4 als Aktivator oder Suppressor bei Herzentwicklung und Herzinsuffizienz.
Zusammenfassung der Projektergebnisse
E193, eine heterozygote Abbruchmutante des humanen Transkriptionskofaktors EYA4, verursacht sensorineuralen Hörverlust (SNHL) und DCM. Wir konnten zunächst in vitro zeigen dass Eya4 und E193 die Expression des Zyklin-abhängigen Kinaseinihibtors p27kip1 regulieren: Eya4 zeigte sich als negativer Regulator der p27 Expression. Wir habenparallel zu den in vitro Versuchen zwei transgene Mauslinien mit einer Myokardspezifischen Überexpression von HA-markiertem humanem Eya4 und E193 generiert. Luciferase- und ChIP Assays bestätigten dass Eya4 und E193 genau gegensätzlich an den p27 Promotor binden und diesen regulieren. Der Aktivität und Phosphorylierungsstatus der downstream Moleküle Ck2a und HDAC2 waren in HA- Eya4 überexprimierenden Tieren signifikant erhöht, in HA-E193 Tieren im Vergleich zu wildtypischen Kontrolltieren signifikant reduziert. MRT und hämodynamische Untersuchungen indizierten dass die HA-Eya4-Überexpression die Entwicklung einer altersabhängigen Hypertrophie induziert, während HA-E193 eine DCM auslöst wie sie bei menschlichen Merkmalsträgern zu verzeichnen ist. Beide kardialen Phänotypen wurden durch Stressmodelle (TAC) verstärkt. Wir konnten außerdem eine neue heterozygote Eya4 Mutante E215 identifizieren, die zu einem ähnlichen klinischen Krankheitsbild führt wie sie bei E193-Patienten zu verzeichnen ist. Unsere Ergebnisse implizieren, dass Eya4 zusammen mit Six1 über p27/CK2α/HDAC2 an der Aufrechterhaltung einer normalen kardialen Funktion beteiligt ist und dass Störungen des Eya4/Six1 Gleichgewichtes bzw. Störungen im Ablauf dieser Signalkaskade, wie sie bei Mutationen wie E193 und E215 der Fall sind, zur Entstehung einer Kardiomyopathie führen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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