Charakterisierung eines neuen Immunmodulators: CRAM, ein neuer atypischer Chemokinrezeptor mit potentiellem Einfluss bei Leukämien und Lymphomen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
In diesem Projekt sollte der bis dahin noch wenig charakterisierte atypische Chemokinrezeptor CCRL2 hinsichtlich seiner Liganden und Funktionen untersucht werden. Wir konnten die Bindung des homöostatischen Chemokins CCL19 an CCRL2 nachweisen. Im Gegensatz zu anderen atypischen Chemokinrezeptoren vermittelt CCRL2 nicht den Abbau von CCL19, stattdessen werden nach der Internalisierung sowohl Rezeptor als auch Ligand auf der Zelloberfläche re-exprimiert. Diese Funktion könnte eine wichtige Rolle bei der Etablierung lokaler Chemokingradienten, zum Beispiel innerhalb lymphatischer Organe zur exakten Positionierung bestimmter Zelllpopulationen, spielen. Des Weiteren konnten wir die Expression von CCRL2 auf den Endothelien innerhalb lymphatischer Organe zeigen. Da diese Endothelzellen kein CCL19 exprimieren, dieses aber eine wichtige Rolle bei der Rekrutierung von Lymphozyten aus Blut und Lymphflüssigkeit in die sekundären lymphatischen Organe spielt, lag die Vermutung nahe, dass CCRL2 den Transport von CCL19 durch Endothelien vermitteln könnte. Tatsächlich konnten wir den CCRL2-abhängigen Transport von radioaktiv markiertem CCL19 von der basolateralen zur luminalen Seite einer Endothelschicht nachweisen. Vermutlich hat CCRL2 also die Funktion, seinen Liganden zu transportieren und zu präsentieren, um eine erhöhte CCL19-Konzentration in bestimmten Mikromilieus zu schaffen. Somit würde durch diesen Rezeptor die Rekrutierung von CCR7-positiven Lymphozyten in diese anatomischen Strukturen unterstützt. Eine weitere Funktion von CCRL2 ist die Regulation von CCR7 vermittelten Antworten. Ist CCRL2 auf der gleichen Zelle exprimiert wie der klassische Rezeptor für CCL19, CCR7, so werden die klassischen Antworten negativ reguliert. Zellen, die CCRL2 und CCR7 coexprimieren zeigen verminderte Migration, Calcium-Mobilisierung und MAP-Kinase Aktivierung nach Stimulation mit CCL19 im Vergleich zu Zellen, die nur CCR7, aber kein CCRL2 auf der Oberfläche haben. Diese Regulation könnte insbesondere der Differenzierung von Reaktionen auf die zwei verschiedenen CCR7 Liganden CCL19 und CCL21 dienen. CCL21 bindet nicht an CCRL2 und CCL21 vermittelte Funktionen werden nicht durch CCRL2 reguliert. Zusammenfassend konnten wir in diesem Projekt zeigen, dass CCRL2 auf verschiedenen Ebenen zur Feinabstimmung von Chemokinantworten, insbesondere der CCR7-CCL19 Achse, beiträgt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2010): CCL19 is a specific ligand of the constitutively recycling atypical human chemokine receptor CRAM-B; Immunology, 2010 Apr;129(4):536-46
Leick M, Catusse J, Follo M, Hartmann TN, Veelken H, Burger M
- (2010): Role of the atypical chemokine receptor CRAM in regulating CCL19 and CCR7 activities on lymphocytes. Mol Cancer 22;9:297
Catusse J, Leick M, Zirlik K, Buchner M, Burger M
