Telomerbiologie und genetische Instabilität in der Krankheitsprogression der chronisch myeloischen Leukämie (CML)

• Applicants: Professor Dr. Carsten Bokemeyer, since 9/2012; Professorin Dr. Doris Steinemann
• Subject Area: Hematology, Oncology
• Term: from 2009 to 2013
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 97584612

Der chronischen myeloischen Leukämie (CML) liegt eine myeloproliferative Erkrankung der hämatopoetischen Stammzelle zugrunde, die auf das onkogene Potenzial des Fusionsproteins BCR-ABL zurückgeht. Die chronische Phase der CML ist charakterisiert durch eine gesteigerte Hämatopoese bei erhaltener Differenzierung. Diese geht nach einer variablen Zeitspanne in eine akzelerierte Phase und/oder Blastenkrise über, die aufgrund eines zusätzlichen Differenzierungsblocks einer akuten Leukämie ähnelt und mit einer schlechten Prognose verbunden ist. Die molekularen Mechanismen der obligaten Krankheitsprogression der CML sind bis heute unklar. Aus einer Reihe von Publikationen geht hervor, dass Patienten mit fortgeschrittenem Krankheitsstatus eine drastische Verkürzung der Telomere in BCRABL- positiven, nicht aber in gesunden Kontrollzellen aufweisen. Telomere besitzen eine Tumorsuppressorfunktion und eine Verkürzung der Telomere in eukaryontischen Zellen ist mit zunehmender genetischer Instabilität vergesellschaftet. Es wird vermutet, dass eine erhöhte Telomerase-Aktivität in CML-Zellen und/oder Defekte in Tumorsuppressoren wie p53 oder Ink4Arf in fortgeschrittener Erkrankung verhindern, dass die Zellen in Telomer-induzierte Apoptose/Seneszenz eintreten. Mit vorliegendem Antrag soll die kausale Rolle der Telomerbiologie für die Krankheitsprogression der CML in einem in vivo Mausmodell untersucht werden. Die Analysen sollen Aufschluss geben, inwiefern Telomer-vermittelte genetische Instabilität die Akzeleration einer BCR-ABL positiven Erkrankung fördern und welche Kandidaten-Läsionen involviert sind. Die gewonnenen Ergebnisse können somit wichtige therapeutische Ansatzpunkte für neue Telomer-/Telomerase- und damit zielgerichtete molekulare Interventionsstrategien ergeben.

• DFG Programme: Research Grants
• Participating Person: Professor Dr. Tim Henrik Brümmendorf
• Ehemalige Antragstellerin: Dr. Melanie Balabanov, until 8/2012