Telomerbiologie und genetische Instabilität in der Krankheitsprogression der chronisch myeloischen Leukämie (CML)
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Förderung durch die DFG hat es uns ermöglicht, die Funktion und Rolle der Telomere in der chronisch myeloischen Leukämie (CML) zu untersuchen. Die CML ist eine BCR-ABL-getriebene Erkrankung der hämatopoetischen Stammzelle und verläuft klinische in drei unterschiedlichen Stadien. Während in der initial stabilen chronischen Phase (CP) Tyrosinkinaseinhibitoren wie Imatinib den Goldstandard darstellen und die Therapie revolutioniert haben, sind die Therapiemöglichkeiten in der akzelerierten Phase (AP) und der Blastenkrise (BC) mit einer schlechten Prognose verbunden. Welche molekularen Mechanismen zur Progression der Erkrankung führen sind trotz intensiver Bemühungen jedoch noch nicht abschliessend geklärt. Die Daten aus diesem Projekt zeigen, dass die Länge der Telomere (die protektiven Enden der Chromosomen welche sich bei jeder Zellteilung verkürzen) eine wichtige Rolle in der Krankheitsprogression der CML spielen könnte. In einem BCR-ABL positiven Zellkulturmodell haben wir beobachtet, dass intermediäre Telomerlänge zu einem Anstieg an pro-inflammatorischen Zytokinen und Wachstumsfaktoren und damit verbunden zu einer verstärkter Proliferation führt. Diese inflammatorische Signatur konnte auch in CML Patienten der AP, welche mit verkürzten Telomeren assoziiert ist, detektiert werden und lässt den Schluss zu, dass dieser telomer-induzierte inflammatorische Phänotyp die Krankheitsprogression der CML fördern kann. Unsere Ergebnisse zeigen jedoch auch, dass kritisch kurze Telomere in einem genetisch stabilen Kontext einen eher protektiven Effekt haben und zelluläre Seneszenz, einen terminalen Wachstumsarrest, auslösen. Dieses Programm wird in CML Patienten der BC, welche proliferationsbedingt die kürzesten Telomere aufweisen, offensichtlich umgangen da leukämische Zellen dieser Phase häufig Mutationen in Seneszenz-Regulatoren wie p53, p16 oder pRb aufweisen. Zusammengefasst zeigen diese Daten zum ersten Mal, dass intermediäre Telomerlänge und kritisch kurze Telomere unterschiedliche Effekte auf Tumorprogression ausüben. Durch die Entdeckung eines neuen inflammatorischen Mechanismus konnte nicht nur ein wichtiger neuer Faktor für die Krankheitsprogression der CML beschrieben werden, sondern auch neue und innovative Plattformen für zusätzliche (z.B. anti-inflammatorische) therapeutische Ansätze generiert werden, die in Zukunft den Therapieerfolg der CML verbessern sollen.
