The role of transcription factor NF-E2 in the pathophysiology of polycythemia vera

• Antragstellerin: Professorin Dr. Heike L. Pahl
• Fachliche Zuordnung: Anästhesiologie
• Förderung: Förderung von 2009 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 93306257

Die Polycythämia vera (PV) ist eine neoplastische Erkrankung, die klonal aus einer einzigen veränderten hämatologischen Stammzelle entsteht. Betroffene Patienten weisen als Leitsymptom eine progrediente Erythrozytose auf und unterliegen neben einem erhöhten Thromboserisiko auch der Gefahr einer leukämischen Transformation. Außer einer Knochenmarkstransplantation gibt es keine kurative Therapie. Vor kurzem konnte in bis zu 95% aller PV-Patienten eine Punktmutation in der JAK2 Kinase (JAK2V617F) nachgewiesen werden. Im murinen Transplantationsmodel entwickeln JAK2V617F transgene Mäuse eine Erythrozytose, eine Beobachtung, die die Bedeutung dieser Veränderung in der Pathophysiologie der PV unterstreicht. Der molekulare Mechanismus, durch den die JAK2V617F Mutation ihre Wirkung entfaltet, ist bisher nicht geklärt. Vor kurzem hat mein Labor eine Überexpression des Transkriptionsfaktors NF-E2 in PV-Patienten nachgewiesen. In murinen Zellen führt eine NF-E2-Überexpression zu EPO-unabhängigem Wachstum. EPO-unhabhängige erythroide Koloniebildung ist ein diagnostisches Spezifikum der PV. Ausgehend von unseren Vorarbeiten haben wir ein Model für die Wirkungsweise von JAK2V617F und NF-E2 entwickelt, welches wir anhand folgender Hypothesen überprüfen wollen: Hypothese 1: JAK2V617F bewirkt eine NF-E2 Überexpression. Ziel 1: Beschreibung des molekularen Mechanismus, durch den JAK2V617F eine NF-E2 Überexpression hervorruft. Hypothese 2: Eine NF-E2- Überexpression verlangsamt die erythroide Reifung und führt dadurch zu vermehrter Produktion reifer Erythrozyten. Ziel 2: Untersuchung der Wirkung einer NF-E2 Überexpression auf die erythroide Differenzierung und Reifung. Hypothese 3: NF-E2 ist notwendig für die JAK2V617F-mediierte Erythrozytose und die Ausbildung EPO-unabhängiger erythroider Kolonien (EECs) in PV-Patienten. Ziel 3: Untersuchung, ob PV-spezifische Merkmale in vitro und in vivo in Abwesenheit von NF-E2 persistieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen