The role of CEACAM-recognition for mucosal colonization by bacterial pathogens

• Antragsteller: Professor Dr. Christof Robert Hauck
• Fachliche Zuordnung: Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
• Förderung: Förderung von 2009 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 89822524

Die Kolonisierung der Schleimhaut ist der oftmals entscheidende Schritt in der Pathogenese von bakteriellen Infektionskrankheiten. Während erfolgreiche Pathogene ihrerseits spezifische Adhäsine besitzen, um an das Wirtsepithel zu binden, können die infizierten Zellen auf die Präsenz der Bakterien mit der Ablösung vom restlichen Gewebe reagieren, ein Prozess der auch als Exfoliation bezeichnet wird. Wir konnten in der ersten Phase des Projekts nachweisen, dass Neisseria gonorrhoeae, sehr effizient der Exfoliation entgegenwirkt, indem die Bakterien eine verstärkte Bindung der infizierten Epithelzellen an die extrazelluläre Matrix hervorrufen. Die Unterdrückung der Exfoliation beruht dabei auf der Expression von CEA-verwandten Zelladhäsionsmolekülen (CEACAMs) auf Seiten des Wirtsgewebes und auf dem Vorhandensein von CEACAM-bindenden Adhäsinen auf Seiten der Erreger. Sowohl in vitro als auch in vivo löste die CEACAM-Bindung der Bakterien die Expression von CD105 auf den Schleimhaut-Epithelzellen aus. CD105 wiederum führte zu einer Steigerung der Integrin-vermittelten Bindung der infizierten zellen an die Matrix unterdrückte dadurch die Exfoliation. Die Ergebnisse dieser initialen Projektphase konnten zum ersten Mal die komplexen Wechselwirkungen darstellen, mit deren Hilfe es spezialisierten Bakterien gelingt, die Exfoliation zu verhindern und erfolgreich die Schleimhaut des menschlichen Urogenitaltrakts zu besiedeln. Im zweiten Projektabschnitt möchten wir nun der Frage nachgehen, ob die CEACAM-Stimulation ausreicht, um die Exfoliation zu unterdrücken, und welche Signalwege, ausgehend von der CEACAM-Bindung der Bakterien, zur Expression von CD105 in Epithelzellen führen. Die Erkenntnisse aus diesen Untersuchungen sollten es möglich machen, das Ausmaß der Epithelzell-Exfoliation in vivo zu manipulieren und damit die Kolonisierung der Schleimhaut durch Bakterien zu beeinflussen. Darüber hinaus werden wir unser etabliertes humanisiertes Mausmodell einsetzen, um die Epithelzell-Exfoliation während einer Infektion mit anderen CEACAM-bindenden Mikroben im Urogenitaltrakt zu untersuchen und die Analysen auch auf Infektionen der mehrschichtigen Epithelien des Nasopharynx ausdehnen. Dementsprechend werden diese Forschungsarbeiten zu einem umfassenden und neuen Verständnis der Besiedlung der Schleimhaut durch bakterielle Pathogene führen und dadurch eine Tür öffnen, um die Exfoliation von Epithelzellen und damit die Kolonisierung der Schleimhaut in Zukunft gezielt zu manipulieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen