TRR 77:  Leberkrebs - von der molekularen Pathogenese zur zielgerichteten Therapie

• Fachliche Zuordnung: Medizin ; Biologie
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 88491948

• Erstellungsjahr: 2015

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Leberkrebs ist die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache weltweit und zeigt eine stark steigende Inzidenz. Er ist das wichtigste Paradigma viraler, metabolischer und entzündungsinduzierter Tumorgenese; dennoch ist die therapeutische Situation und die Translation der Ergebnisse wissenschaftlicher Grundlagenforschung bei Leberkrebs bislang nicht zufriedenstellend. Der SFB/TRR77 hatte das Ziel, die molekularen Mechanismen, die Leberkrebs induzieren und begünstigen, zu untersuchen, und auf ihr Potenzial zur präventiven, diagnostischen und therapeutischen Anwendung hin zu erkunden. Damit war er der weltweit größte Forschungsverbund, der sich mit Leberkrebs beschäftigte und der bereits nach der ersten Förderphase durch seine Forschungsdaten, translationalen Bemühungen, Konferenzen und Workshops, sowie die Einführung der klinischen Strukturen an beiden Standorten eine national und international führende Bedeutung erlangt. Wichtige wissenschaftliche Beiträge des SFB/TRR77 sind durch die Definition der Senescence Surveillance, einem neuen Tumorsuppressor-Mechanismus, sowie durch die Identifizierung neuer Signalweg-Interaktionen und neuartiger protumourigener Mechanismen (z.B p53 Dysregulation), neue Mechanismen der HCV Onkogenität und die theoretischen Grundlagen für die beispielhafte HCC Viro-Immuntherapie repräsentiert. Der SFB/TRR77 hat weiterhin äußerst wertvolle Forschungsressourcen etabliert, wie beispielsweise das erste Mausmodellsystem für Hochdurchsatz-Target-Analysen und Resistenz-Screenings und ein allseits genutztes zentrales HCC-Kollektiv mit darauf aufbauenden, koordiniert und gemeinsam erarbeiteten und umfassenden Profiling-Daten. Ferner hat der SFB/TRR77 effiziente translationale Strukturen mit starken klinischen und diagnostischen Testkonzepten für die Leberkrebsforschung an beiden Standorten geschaffen. Strukturelle Auswirkungen auf die internationale wissenschaftliche Gemeinschaft werden durch die Initiierung der zweijährlich stattfindenden HCC Forschungskonferenz sichtbar, die inzwischen von den wichtigsten internationalen wissenschaftlichen Organisationen (EASL, EACR) fortgeführt wird, weiterhin durch die gemeinsam mit der EASL erfolgte Initiierung des internationalen Konsens über molekulare HCC Klassifizierung und die vielen vom SFB/TRR77 durchgeführten HCC Forschungs-Workshops bei verschiedenen Kongressen. Der Erfolg des Konsortiums wird ferner durch die Rekrutierung von zehn Projektleitern des SFB/TRR77 auf führende akademische Positionen und viele renommierte Auszeichnungen wie den Leibniz-Preis und den Deutschen Krebspreis widergespiegelt. Während der ersten Förderperiode sind die beiden Standorte und die Teilprojekte eng zusammengewachsen und bilden ein erfolgreiches Kooperationsnetzwerk. Die vielen vom SFB/TRR77 unterstützten Maßnahmen (Gerok Positionen, Deutsche Leberkrebs Stipendien (MDs), Junior Retreats) für NachwuchswissenschaftlerInnen zahlten sich aus, nicht nur durch zahlreiche hochwertige Publikationen, sondern auch durch die erfolgreiche Integration exzellenter Nachwuchsprojektleiter. Während der gesamten ersten Förderperiode wurden durchgängig Maßnahmen zur Unterstützung der Gleichberechtigung und Familienfreundlichkeit in vollem Umfang duchgeführt.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• (2010) Antitumoural immunity by virus-mediated immunogenic apoptosis inhibits metastatic growth of hepatocellular carcinoma. Gut 59(10):1416-26
  Boozari B, Mundt B, Woller N, Strüver N, Gürlevik E, Schache P, Kloos A, Knocke S, Manns MP, Wirth TC, Kubicka S, Kühnel F
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1136/gut.2009.196519)
• (2010) Coffee induces expression of glucuronosyltransferases via the aryl hydrocarbon receptor and Nrf2 in liver and stomach. Gastroenterology 139(5):1699-710
  Kalthoff S, Ehmer U, Freiberg N, Manns MP, Strassburg CP
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1053/j.gastro.2010.06.048)
• (2010) Liver sinusoidal endothelium: a microenvironment dependent differentiation program in rat including the novel junctional protein Leda-1. Hepatology 52(1):313-26
  Géraud C, Schledzewski K, Demory A, Klein D, Kaus M, Peyre F, Sticht C, Evdokimov K, Lu S, Schmieder A, Goerdt S
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1002/hep.23618)
• (2010) Oncogenic and tumor suppressive roles of polo-like kinases in human hepatocellular carcinoma. Hepatology 51(3):857-68
  Pellegrino R, Calvisi DF, Ladu S, Ehemann V, Staniscia T, Evert M, Dombrowski F, Schirmacher P, Longerich T
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1002/hep.23467)
• (2010) Regulation of the human bile acid UDP-glucuronosyltransferase 1A3 by the farnesoid X receptor and bile acids J Hepatol 52(4):570-8
  Erichsen TJ, Aehlen A, Ehmer U, Kalthoff S, Manns MP, Strassburg CP
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.jhep.2010.01.010)
• (2010) Targeting of p53-transcriptional dysfunction by conditionally replicating adenovirus is not limited by p53-homologues. Mol Ther 18(5):936-46
  Kühnel F, Gürlevik E, Wirth TC, Strüver N, Malek NP, Müller-Schilling M, Manns MP, Carnero A, Zender L, Kubicka S
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/mt.2009.298)
• (2010) TGF-beta enhances alcohol dependent hepatocyte damage via down-regulation of alcohol dehydrogenase I. J Hepatol 52(3):407-1
  Ciuclan L, Ehnert S, Ilkavets I, Weng HL, Gaitantzi H, Tsukamoto H, Ueberham E, Meindl-Beinker NM, Singer MV, Breitkopf K, Dooley S
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.jhep.2009.12.003)
• (2010) The cyclin E regulator cullin 3 prevents mouse hepatic progenitor cells from becoming tumor initiating cells. J Clin Invest 120(11):3820-33
  Kossatz U, Breuhahn K, Wolf B, Hardtke-Wolenski M, Wilkens L, Steinemann D, Singer S, Brass F, Kubicka S, Schlegelberger B, Schirmacher P, Manns MP, Singer JD, Malek NP
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1172/jci41959)
• (2011) Deficiency of murine liver sinusoidal scavenger receptors stabilin-1/-2 causes glomerulofibrotic nephropathy via impaired hepatic blood clearance. J Clin Invest 121(2):703-714
  Schledzewski K, Géraud C, Arnold B, Wang S, Gröne H-J, Kempf T, Wollert KC, Straub BK, Schirmacher P, Demory A, Schönhaber H, Gratchev A, Dietz L, Thierse H-J, Kzhyshkowska J, Goerdt S
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1172/jci44740)
• (2011) Genotyping of the UDP- Glucuronosyltransferase (UGT) 1A7 Gene Revisited. Gastroenterology 140(5):1692-3
  Vogel A, Manns MP, Strassburg CP, Ockenga J, Tukey RH
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1053/j.gastro.2011.03.036)
• (2011) Mouse hepatic cells support assembly of infectious hepatitis C virus particles. Gastroenterology 141(3):1057-66
  Long G, Hiet MS, Windisch MP, Lee JY, Lohmann V, Bartenschlager R
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1053/j.gastro.2011.06.010)
• (2011) Non-coding RNA gene silencing through genomic integration of RNA destabilizing elements using zinc finger nucleases. Genome Res 21(11):1944-54
  Gutschner T, Baas M, Diederichs S
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1101/gr.122358.111)
• (2011) Nuclear expression of the ubiquitin ligase seven in absentia homologue (SIAH)-1 induces proliferation and migration of liver cancer cells. J Hepatol. 55(5):1049-57
  Brauckhoff A, Malz M, Tschaharganeh D, Malek N, Weber A, Riener MO, Soll C, Samarin J, Bissinger M, Schmidt J, Longerich T, Ehemann V, Schirmacher P, Breuhahn K
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.jhep.2011.02.019)
• (2011) Prospective biopsy-controlled evaluation of cell death biomarkers for prediction of liver fibrosis and nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 55(2):455-64
  Joka D, Wahl K, Moeller S, Schlue J, Vaske B, Bahr MJ, Manns MP, Schulze-Osthoff K, Bantel H
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1002/hep.24734)
• (2011) Recruitment and activation of a lipid kinase by NS5A of the hepatitis C virus is essential for integrity of the membranous replication compartment. Cell Host & Microbe 9(1):32-45
  S Reiss S, Rebhan I, Backes P, Romero-Brey I, Erfle H, Matula P, Kaderali L, Poenisch M, Blankenburg H, Hiet MS, Longerich T, Diehl S, Ramirez F, Balla T, Rohr K, Kaul A, Bühler S, Pepperkok R, Lengauer T, Albrecht M, Eils R, Schirmacher P, Lohmann V, Bartenschlager R
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.chom.2010.12.002)
• (2011) Senescence surveillance of pre-malignant hepatocytes limits liver cancer development. Nature 479(7374):547-51
  Kang TW, Yevsa T, Woller N, Hoenicke L, Wuestefeld T, Dauch D, Hohmeyer A, Gereke M, Rudalska R, Potapova A, Iken M, Vucur M, Weiss S, Heikenwalder M,Khan S, Gil J, Bruder D, Manns M, Schirmacher P, Tacke F, Ott M, Luedde T, Longerich T, Kubicka S, Zender L
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nature10599)
• (2011) Strategies for hepatocellular carcinoma therapy and diagnostics: lessons learned from high throughput and profiling approaches. Hepatology 53(6):2112-21
  Breuhahn K, Gores G, Schirmacher P
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1002/hep.24313)
• (2011) The SCF-Fbxw5 E3-ubiquitin ligase is regulated by Plk4 and targets HsSAS-6 to control centrosome duplication. Nat Cell Biol. 13(8):1004-9
  Puklowski A, Homsi Y, Keller D, May M, Chauhan S, Kossatz U, Grünwald V, Kubicka S, Pich A, Manns MP, Hoffmann I, Gunczy P, Malek NP
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/ncb2282)
• (2011) Virus-induced tumor inflammation facilitates effective DC cancer immunotherapy in a Treg-dependent manner in mice. J Clin Invest 121(7):2570-82
  Woller N, Knocke S, Mundt B, Gürlevik E, Strüver N, Kloos A, Boozari B, Schache P, Manns MP, Malek NP, Sparwasser T, Zender L, Wirth TC, Kubicka S, Kühnel F
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1172/jci45585)
• (2012) Dynamic Oscillation of Translation and Stress Granule Formation Mark the Cellular Response to Virus Infection. Cell Host & Microbe 12: 71-85
  Ruggieri A, Dazert E, Metz P, Hofmann S, Bergeest JP, Mazur J, Bankhead P, Hiet MS, Kallis S, Alvisi G, Samuel C, Lohmann V, Kaderali L, Rohr K, Frese M, Stoecklin G, Bartenschlager R
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.chom.2012.05.013)
• (2012) Histone deacetylases activate hepatocyte growth factor signaling by repressing microRNA-449 in hepatocellular carcinoma cells. Gastroenterology 143(3):811-20.e1-15
  Buurman R, Gürlevik E, Schäffer V, Eilers M, Sandbothe M, Kreipe H, Wilkens L, Schlegelberger B, Kühnel F, Skawran B
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1053/j.gastro.2012.05.033)
• (2012) Increased apoptosis induction in hepatocellular carcinoma by a novel tumor-targeted TRAIL fusion protein combined with bortezomib. Hepatology 57(2):625-36
  Wahl K, Siegemund M, Lehner F, Vondran F, Nüssler A, Länger F, Krech T, Kontermann R, Manns MP, Schulze-Osthoff K, Pfizenmaier K, Bantel H
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1002/hep.26082)
• (2012) Nuclear Pore Component Nup98 Is a Potential Tumor Suppressor and Regulates Posttranscriptional Expression of Select p53 Target Genes. Mol Cell 48(5):799-810
  Singer S, Zhao R, Barsotti AM, Ouwehand A, Fazollahi M, Coutavas E, Breuhahn K, Neumann O, Longerich T, Pusterla T, Powers MA, Giles KM, Leedman PJ, Hess J, Grunwald D, Bussemaker HJ, Singer RH, Schirmacher P, Prives C
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.molcel.2012.09.020)
• (2012) p27Kip1 controls cytokinesis via the regulation of citron kinase activation. J Clin Invest 122(3):844-58
  Serres MP, Kossatz U, Chi Y, Roberts JM, Malek NP, Besson A
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1172/jci60376)
• (2013) A direct in vivo RNAi screen identifies MKK4 as a key regulator of liver regeneration. Cell 153(2):389-401
  Wuestefeld T, Pesic M, Rudalska R, Dauch D, Longerich T, Kang TW, Yevsa T, Heinzmann F, Hoenicke L, Hohmeyer A, Potapova A, Rittelmeier I, Jarek M, Geffers R, Scharfe M, Klawonn F, Schirmacher P, Malek NP, Ott M, Nordheim A, Vogel A, Manns MP, Zender L
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.cell.2013.03.026)
• (2013) EEF1A2 inactivates p53 via PI3K/AKT/mTOR-dependent stabilization of MDM4 in hepatocellular carcinoma. Hepatology 59(5):1886-99
  Pellegrino R, Calvisi DF, Neumann O, Kolluru V, Wesely J, Chen X, Wang C, Wuestefeld T, Ladu S, Elgohary N, Bermejo JL, Radlwimmer B, Zörnig M, Zender L, Dombrowski F, Evert M, Schirmacher P, Longerich T
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1002/hep.26954)
• (2013) Post-transcriptional destabilization of the liver-specific long non-coding RNA HULC by the IGF2 mRNA-binding protein 1 (IGF2BP1). Hepatology 58(5):1703-12
  Hämmerle M, Gutschner T, Uckelmann H, Ozgur S, Fiskin E, Groß M, Skawran B, Geffers R, Longerich T, Breuhahn K, Schirmacher P, Stoecklin G, Diederichs S
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1002/hep.26537)
• (2013) Receptor for advanced glycation endproducts (RAGE) is a key regulator of oval cell activation and inflammation-associated liver carcinogenesis in mice. Hepatology 58(1):363-73
  Pusterla T, Nèmeth J, Stein I, Wiechert L, Knigin D, Marhenke S, Longerich T, Kumar V, Arnold B, Vogel A, Bierhaus A, Pikarsky E, Hess J, Angel P
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1002/hep.26395)
• (2013) The degree of liver injury determines the role of p21 in liver regeneration and hepatocarcinogenesis. Hepatology 58(3):1143-52
  Buitrago-Molina LE, Marhenke S, Longerich T, Sharma AD, Boukouris AE, Geffers R, Guigas B, Manns MP, Vogel A
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1002/hep.26412)
• (2013). The lipid kinase phosphatidylinositol-4 kinase III alpha regulates the phosphorylation status of hepatitis C virus NS5A. PLoS Pathog 9(5):e1003359
  Reiss S, Harak C, Romero-Brey I, Radujkovic D, Klein R, Ruggieri A, Rebhan I, Bartenschlager R, Lohmann V
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1003359)
• (2014) An inducible hepatocellular carcinoma model for preclinical evaluation of anti-angiogenic therapy in adult mice. Cancer Res 74(15):4157-69
  Runge A, Hu J, Wieland M, Bergeest JP, Mogler C, Neumann A, Géraud C, Arnold B, Rohr K, Komljenovic D, Schirmacher P, Goerdt S, Augustin HG
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1158/0008-5472.can-13-2311)
• (2014) Dysregulated SRF triggers formation of hepatocellular carcinoma. Hepatology 61(3):979-89
  Ohrnberger S, Thavamani A, Braeuning A, Lipka DB, Kirilov M, Geffers R, Authenrieth SE, Römer M, Zell A, Bonin M, Schwarz M, Schütz G, Schirmacher P, Plass C, Longerich T, Nordheim A
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1002/hep.27539)
• (2014) Endothelial •cell-derived angiopoietin-2 controls liver regeneration as a spatiotemporal rheostat. Science 343(6169):416-9
  Hu J, Srivastava K, Wieland M, Runge A, Mogler C, Besemfelder E, Terhardt D, Vogel MJ, Cao L, Korn C, Bartels S, Thomas M, Augustin HG
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1126/science.1244880)
• (2014) Human and mouse VEGFA-amplified hepatocellular carcinomas are highly sensitive to sorafenib treatment. Cancer Discovery 4(6):730-43
  Horwitz E, Stein I, Andreozzi M, Nemeth J, Shoham A, Pappo O, Schweitzer N, Tornillo L, Kanarek N, Quagliata L, Zreik F, Porat RM, Finkelstein R, Reuter H, Koschny R, Ganten T, Mogler C, Shibolet O, Hess J, Breuhahn K, Grunewald M, Schirmacher P, Vogel A, Terracciano L, Angel P, Ben-Neriah Y, Pikarsky E
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1158/2159-8290.cd-13-0782)
• (2014) In vivo RNAi screening identifies a mechanism of sorafenib resistance in liver cancer. Nat Med 20(10):1138-46
  Rudalska R, Dauch D, Longerich T, McJunkin K, Wuestefeld T, Kang TW, Hohmeyer A, Pesic M, Leibold J, von Thun A, Schirmacher P, Zuber J, Weiss KH, Powers S, Malek NP, Eilers M, Sipos B, Lowe SW, Geffers R, Laufer S, Zender L
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nm.3679)
• (2014) Overexpression of far upstream element (FUSE) binding protein (FBP)-interacting repressor (FIR) supports growth of hepatocellular carcinoma. Hepatology 60(4):1241-50
  Malz M, Bovet M, Samarin J, Rabenhorst U, Sticht C, Bissinger M, Roessler S, Bermejo JL, Renner M, Calvisi DF, Singer S, Ganzinger M, Weber A, Gretz N, Zornig M, Schirmacher P, Breuhahn K
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1002/hep.27218)
• (2014) p53 dependent Nestin regulation links tumor suppression to cellular plasticity in liver cancer. Cell 158(3):579-92
  Tschaharganeh DF, Xue W, Calvisi DF, Evert M, Michurina TV, Dow LE, Banito A, Katz SF, Kastenhuber ER, Weissmueller S, Huang CH, Lechel A, Andersen JB, Capper D, Zender L, Longerich T, Enikolopov G, Lowe SW
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.cell.2014.05.051)
• (2014) Postsurgical adjuvant tumor therapy by combining antiangiopoietin-2 and metronomic chemotherapy limits metastatic growth. Cancer Cell 26(6):880-95
  Srivastava K, Hu J, Korn C, Savant S, Teichert M, Kapel SS, Jugold M, Besemfelder E, Thomas M, Pasparakis M, Augustin HG
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.ccell.2014.11.005)
• (2014) Prosurvival function of the cellular apoptosis susceptibility/importin-α1 transport cycle is repressed by p53 in liver cancer. Hepatology 60(3):884-95
  Winkler J, Ori A, Holzer K, Sticht C, Dauch D, Eiteneuer EM, Pinna F, Geffers R, Ehemann V, Andres- Pons A, Breuhahn K, Longerich T, Lorenzo Bermejo J, Gretz N, Zender L, Schirmacher P, Beck M, Singer S
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1002/hep.27207)
• (2014) The Insulin-like Growth Factor 2 mRNA-Binding Protein 1 (IGF2BP1) is an important pro-tumorigenic factor in hepatocellular carcinoma. Hepatology 59(5):1900-11
  Gutschner T, Hämmerle M, Pazaitis N, Bley N, Fiskin E, Uckelmann H, Heim A, Groβ M, Hofmann N, Geffers R, Skawran B, Longerich T, Breuhahn K, Schirmacher P, Mühleck B, Hüttelmaier S, Diederichs S
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1002/hep.26997)