Aufklärung der funktionellen Relevanz der NO-(GC)-Rezeptoren durch Analyse NO-(GC1)- und NO-(GC2)-defizienter Mäuse
Zusammenfassung der Projektergebnisse
In dem beantragten Projekt wurden physiologische Funktionen der NO-sensitiven Guanylyl-Cyclase (NO-GC), die durch das Signalmolekül Stickstoffmonoxid stimuliert wird und in 2 Isoformen (NO-GC1, NO-GC2) vorkommt, in KO Mäusen, in denen jeweils eine Isoformen ausgeschaltet ist, untersucht. Dabei wurde die NO-GC1 als die Haupt-Isoform (90%) im Gefäßsystem bestätigt. Funktionell zeigten die NO-GC1 KOs eine Erhöhung der Phenylephrin-induzierten Kontraktilität und einen erhöhten peripheren Widerstand, allerdings keine Erhöhung des Blutdruckes. Nach Provokation der Mäuse durch die einseitige Nierenarterienligatur (2K1C Modell) konnten wir im WT eine endotheliale Dysfunktion, die durch eine Aktivierung der PDE5 bedingt ist, nachweisen, während die Applikation hoher AngII Dosen auch von einer vermehrten Expression von PDEs begleitet war. Untersuchungen der synaptischen Transmission in der hippocampalen CA1 Region zeigten, ähnlich wie im visuellen Cortex, eine Beteiligung beider Isoformen bei der Langzeitpotenzierung. In Einzelzellableitungen konnte eine präsynaptische Rolle der NO-GC1 nachgewiesen werden, und wir postulieren, dass cGMP durch die Erhöhung der Offenwahrscheinlichkeit von HCN Kanälen, die Depolarisation erleichtert und damit die Glutamat-Ausschüttung begünstigt. Für die NO-GC2 konnte eine postsynaptische Funktion nachgewiesen werden, auch hier sind die cGMP-Effekte durch HCN Kanäle vermittelt und führen zur Verstärkung der NMDA-Rezeptor-abhängigen synaptischen Transmission.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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More than a retrograde messenger: nitric oxide needs two cGMP pathways to induce hippocampal long-term potentiation. J Neurosci 29, 9344-50, 2009
Taqatqeh F, Mergia E, Neitz A, Eysel UT, Koesling D, Mittmann T
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Presynaptic nitric oxide/cGMP facilitates glutamate release via hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated Channels in the hippocampus. Eur J Neurosci. 33,1611-21, 2011
Neitz A, Mergia E, Eysel UT, Koesling D, Mittmann T
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Phosphodiesterase 5 activation attenuates vasodilatory response in renovascular hypertension. PLoS One 2013 15;8(11): e80674.
Stegbauer J, Friedrich S, Potthoff SA, Quack I, Rump LC, Koesling D, Mergia E
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Postsynaptic NO/cGMP increases NMDA receptor currents via hyperpolarization-activated cyclic nudeotide-gated channels in hippocampus. First published online: Cerebral Cortex, 2013.
Neitz A, Mergia E, Imbrosci B, Petrasch-Parwez E, Eysel UT, Koesling D, Mittmann T
