Rolle des Complementsystems auf die frühe Gefahrenantwort nach Polytrauma und hämorrhagischem Schock
Final Report Abstract
Die wichtigsten wissenschaftlichen Fortschritte und ihre Anwendungsaspekte: Die Exposition von Vollblut mit DAMPs (mitochondrialer Debris) führt zu einer Complementaktivierung. - Freigesetzte Histone können den phylogenetisch alten Gerinnungsfaktor, Faktor VII-aktivierende Protease (FSAP), aktivieren, der wiederum ex vivo die Anaphylatoxine C3a und C5a generieren kann. Die Aktivität von FSAP ist im Polytrauma des Menschen frühzeitig deutlich erhöht und korreliert mit C3a- und C5a-Konzentrationen. - Von stimulierten Neutrophilen stammende Mikrovesikel führen im Vollblut zur Complementaktivierung. - Cathepsin D ist im Serum von Polytraumapatienten erhöht und führt zu einer nicht-kanonischen Complementaktivierung. - Ein funktionelles ex vivo-Immunmonitoring zeigt zeitabhängige Wirkungsunterschiede des Vollblutes nach Polytrauma. Das funktionelle Immunmonitoring kann nach zeitlicher Kondensation (max. 4 h Gesamtdauer) zu einem vielversprechenden klinischen Monitoring-Tool ausgebaut werden. - Das murine Polytrauma-Modell mit und ohne hämorrhagischen Schock bildet die Frühphase der molekularen und zellulären Gefahrenantwort im Patienten kliniknah ab und kann zukünftig zur reliablen Überprüfung von neuen therapeutischen Konzepten benützt werden. - Ein hämorrhagischer Schock verschlimmert bei ansonsten gleicher Verletzungsschwere signifikant den pulmonalen Gewebeschaden und die funktionellen Parameter des akuten Nierenversagens (AKI) sowohl im Polytrauma-Mausmodell als auch beim Polytrauma-Patienten. - Der hämorrhagische Schock führt zu einer Aggravierung von Schäden des Endothels und der Blut-Organ-Schranke. - Zirkulierende Tight-Junction-Moleküle (Fragmente) können bereits frühzeitig nach Polytrauma detektiert werden und korrelieren mit dem Multi-Organ-Versagen. - Das C5a-Spiegelmer® (bereitgestellt in Kooperation mit Fa. Noxxon, Berlin), welches C5a wirksam neutralisiert, führte zu keiner Verbesserung der systemischen Entzündungs- und Organantwort innerhalb der ersten 4 h nach Polytrauma und bedarf daher keiner klinischen Translation. - Die C5/C5a-Blockade führt insbesondere bei PAMP-dominierten Krankheitsmodellen (Sepsis) und weniger bei DAMP-dominierten Modell (Trauma) zu einer Verbesserung der Inflammations- und Organantwort. Eine Doppelblockade von CD14 (Toll-like-Rezeptor-Pfad) und C5 (Complementaktivierung) im murinen Sepsismodell führt zu einer signifikanten Verbesserung der Inflammationsantwort und des Überlebens und sollte zukünftig in (prä)klinischen Studien weiter untersucht werden.
Publications
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