Rolle des Complementsystems auf die frühe Gefahrenantwort nach Polytrauma und hämorrhagischem Schock
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die wichtigsten wissenschaftlichen Fortschritte und ihre Anwendungsaspekte: Die Exposition von Vollblut mit DAMPs (mitochondrialer Debris) führt zu einer Complementaktivierung. - Freigesetzte Histone können den phylogenetisch alten Gerinnungsfaktor, Faktor VII-aktivierende Protease (FSAP), aktivieren, der wiederum ex vivo die Anaphylatoxine C3a und C5a generieren kann. Die Aktivität von FSAP ist im Polytrauma des Menschen frühzeitig deutlich erhöht und korreliert mit C3a- und C5a-Konzentrationen. - Von stimulierten Neutrophilen stammende Mikrovesikel führen im Vollblut zur Complementaktivierung. - Cathepsin D ist im Serum von Polytraumapatienten erhöht und führt zu einer nicht-kanonischen Complementaktivierung. - Ein funktionelles ex vivo-Immunmonitoring zeigt zeitabhängige Wirkungsunterschiede des Vollblutes nach Polytrauma. Das funktionelle Immunmonitoring kann nach zeitlicher Kondensation (max. 4 h Gesamtdauer) zu einem vielversprechenden klinischen Monitoring-Tool ausgebaut werden. - Das murine Polytrauma-Modell mit und ohne hämorrhagischen Schock bildet die Frühphase der molekularen und zellulären Gefahrenantwort im Patienten kliniknah ab und kann zukünftig zur reliablen Überprüfung von neuen therapeutischen Konzepten benützt werden. - Ein hämorrhagischer Schock verschlimmert bei ansonsten gleicher Verletzungsschwere signifikant den pulmonalen Gewebeschaden und die funktionellen Parameter des akuten Nierenversagens (AKI) sowohl im Polytrauma-Mausmodell als auch beim Polytrauma-Patienten. - Der hämorrhagische Schock führt zu einer Aggravierung von Schäden des Endothels und der Blut-Organ-Schranke. - Zirkulierende Tight-Junction-Moleküle (Fragmente) können bereits frühzeitig nach Polytrauma detektiert werden und korrelieren mit dem Multi-Organ-Versagen. - Das C5a-Spiegelmer® (bereitgestellt in Kooperation mit Fa. Noxxon, Berlin), welches C5a wirksam neutralisiert, führte zu keiner Verbesserung der systemischen Entzündungs- und Organantwort innerhalb der ersten 4 h nach Polytrauma und bedarf daher keiner klinischen Translation. - Die C5/C5a-Blockade führt insbesondere bei PAMP-dominierten Krankheitsmodellen (Sepsis) und weniger bei DAMP-dominierten Modell (Trauma) zu einer Verbesserung der Inflammations- und Organantwort. Eine Doppelblockade von CD14 (Toll-like-Rezeptor-Pfad) und C5 (Complementaktivierung) im murinen Sepsismodell führt zu einer signifikanten Verbesserung der Inflammationsantwort und des Überlebens und sollte zukünftig in (prä)klinischen Studien weiter untersucht werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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A new experimental polytrauma model in rats: molecular characterization of the early inflammatory response. Mediators Inflamm 2012, 2012:890816
Weckbach S, Perl M, Heiland T, Braumüller S, Stahel PF, Flierl MA, Ignatius A, Gebhard F, Huber-Lang M
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Alteration of complement hemolytic activity in different trauma and sepsis models. J Inflamm Res. 2012, 5:59-66
Ehrnthaller C, Amara U, Weckbach S, Kalbitz M, Huber-Lang M, Bahrami S
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Cathepsin D is released after severe tissue trauma in vivo and is capable of generating C5a in vitro. Mol Immunol 2012, 50:60-5
Huber-Lang M, Denk S, Fulda S, Erler E, Kalbitz M, Weckbach S, Schneider EM, Weiss M, Kanse SM, Perl M
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Damage- and pathogen-associated molecular patterns and alarmins: keys to sepsis? Eur Surg Res 2012, 48:171-9
Denk S, Perl M, Huber-Lang M
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Factor VII-activating protease is activated in multiple trauma patients and generates anaphylatoxin C5a. J Immunol 2012, 188:2858-65
Kanse SM, Gallenmueller A, Zeerleder S, Stephan F, Rannou O, Denk S, Etscheid M, Lochnit G, Krueger M, Huber-Lang M
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Apoptotic and inflammatory signaling via Fas and tumor necrosis factor receptor I contribute to the development of chest trauma-induced septic acute lung injury. J Trauma Acute Care Surg 2013, 74:792-800
Weckbach S, Hohmann C, Denk S, Kellermann P, Huber-Lang M, Baumann B, Wirth T, Gebhard F, Bachem M, Perl M
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Changes and regulation of the C5a receptor on neutrophils during septic shock in humans. J Immunol 2013, 190:4215-25
Unnewehr H, Rittirsch D, Sarma JV, Zetoune F, Flierl MA, Perl M, Denk S, Weiss M, Schneider ME, Monk PN, Neff T, Mihlan M, Barth H, Gebhard F, Ward PA, Huber-Lang M
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Inflammatory and apoptotic alterations in serum and injured tissue after experimental polytrauma in mice: distinct early response compared with single trauma or "double-hit" injury. J Trauma Acute Care Surg 2013, 74:489-98
Weckbach S, Hohmann C, Braumueller S, Denk S, Klohs B, Stahel PF, Gebhard F, Huber- Lang M, Perl M
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Double blockade of CD14 and complement C5 abolishes the cytokine storm and improves morbidity and survival in polymicrobial sepsis in mice. J Immunol 2014, 192:5324-31
Huber-Lang M, Barratt-Due A, Pischke SE, Sandanger Ø, Nilsson PH, Nunn MA, Denk S, Gaus W, Espevik T, Mollnes TE
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Early Detection of Junctional Adhesion Molecule-1 (JAM-1) in the Circulation after Experimental and Clinical Polytrauma. Mediators Inflamm 2015, 2015:463950
Denk S, Wiegner R, Hönes FM, Messerer DA, Radermacher P, Weiss M, Kalbitz M, Ehrnthaller C, Braumüller S, McCook O, Gebhard F, Weckbach S, Huber-Lang M
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Role of Complement on Broken Surfaces After Trauma. Adv Exp Med Biol 2015, 865:43-55
Huber-Lang M, Ignatius A, Brenner RE
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Role of extracellular histones in the cardiomyopathy of sepsis. FASEB J 2015, 29:2185-93
Kalbitz M, Grailer JJ, Fattahi F, Jajou L, Herron TJ, Campbell KF, Zetoune FS, Bosmann M, Sarma JV, Huber-Lang M, Gebhard F, Loaiza R, Valdivia HH, Jalife J, Russell MW, Ward PA
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Complement therapeutic strategies in trauma, hemorrhagic shock and systemic inflammation - closing Pandora's box? Semin Immunol 2016, 28:278-84
Huber-Lang M, Gebhard F, Schmidt CQ, Palmer A, Denk S, Wiegner R
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Role of Complement C5 in Experimental Blunt Chest Trauma-Induced Septic Acute Lung Injury (ALI). PLoS One 2016, 11:e0159417
Kalbitz M, Karbach M, Braumueller S, Kellermann P, Gebhard F, Huber-Lang M, Perl M
