Adressing the function of the Wilms tumor gene 1 (Wt1) by conditional inactivation in the mouse
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Der Transkriptionsfaktor Wt1 spielt eine wesentliche Rolle bei der Entwicklung verschiedener Organe wie der Niere, der Gonaden oder des Herzens. Menschen mit WT1 Mutationen entwickeln Wilms Tumor, einen pädiatrischen Nierentumor. Wie Wt1 zur Entwicklung der Niere beiträgt, welche Zielgene es reguliert und warum WT1 Mutationen zu einem Nierentumor führen ist noch weitestgehend unklar. Im hier beschriebenen Projekt haben wir ein konditionelles Mausmodell verwendet um die Funktion von Wt1 in der Entwicklung der Niere und der Aufrechterhaltung der Nierenfunktion im adulten Organismus zu analysieren. Die Deletion von Wt1 in erwachsenen Mäusen führte zu signifikanten Nierendefekten und zu phänotypischen Veränderungen, die als fokalsegmentale Glomerulosklerose bezeichnet werden. Mithilfe dieses Modells konnten wir zeigen, dass Wt1 neben seiner Rolle in der Nierenentwicklung auch eine wesentliche Rolle in der Homöostase der Niere spielt. Wir haben das Mausmodell auch verwendet um Zielgene von Wt1 zu identifizieren. Durch eine Kombination aus ChIP-Seq und Microarray Experimenten haben wir eine Vielzahl von Genen identifiziert, deren Aktivität von Wt1 reguliert wird. Dabei ließen sich viele Gene Prozessen zuordnen, die mit der Form und Funktion der Podozyten in Verbindung stehen, also der Zellen, die einen wesentlichen Bestandteil des eigentlichen Filtrationsapparats der Niere ausmachen. Es zeigte sich, dass einige der Zielgene von Wt1 Krankheitsgene des Menschen sind. Das lässt vermuten, dass sich unter den von uns gefundenen Wt1 Zielgenen noch weitere Krankheitsgene befinden. Die in diesem Projekt generierten Daten haben somit möglicherweise auch klinische Bedeutung.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2013) MicroRNA-193a induces focal and segmental glomerulosclerosis by down-regulation of WT1. Nat Med 19, 481-487
Gebeshuber, C., Kornauth, C., Dong, L., Sierig, R., Seibler, J., Reiss, M., Tauber, S., Bilban, M., Wang, S., Kain, R., Böhmig, GA., Möller, MJ., Gröne, HJ., Englert, C., Martinez, J., & Kerjaschki, D.
- (2015) Integration of cistromic and transcriptomic analyses identifies Nphs2, Mafb and Magi2 as Wilms’ Tumor 1 target genes in podocyte differentiation and maintenance. J Am Soc Nephrol 26, 2118 – 2128
Dong, L., Pietsch, S., Tan, Z., Perner, B., Sierig, R., Kruspe, D., Groth, M., Witzgall, R., Gröne, HJ., Platzer, M., & Englert, C.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1681/ASN.2014080819) - (2015) Towards an understanding of kidney diseases associated with WT1 mutations. Kidney Internat, 88, 684-690
Dong, L., Pietsch, S. & Englert, C.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/ki.2015.198)
