Mechanismen der Aktivierung von neutrophilen Granulozyten im Rahmen der Entzündung
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Rekrutierung von Leukozyten in entzündliches Gewebe ist ein komplexer Prozess, der gewöhnlich als Kaskade dargestellt wird. Der erste Kontakt von neutrophilen Granulozyten mit dem Endothel wird durch Selektine und deren Rezeptoren hergestellt, gefolgt von Integrin-vermittelter Adhäsion. Während des Rollens entlang des Endothels sind neutrophile Granulozyten verschiedenen entzündlichen Mediatoren ausgesetzt, die unterschiedliche Signalwege aktivieren können. Die Eliminierung oder Blockade eines oder mehrerer Moleküle, die in der Rekrutierungskaskade involviert sind, führt zu einer Reduktion oder Aufhebung der Rekrutierung von Leukozyten in entzündetes Gewebe. Diese Reduktion der Leukozytenextravasation kann im Rahmen abakterieller Schädigungen, einschließlich des Ischämie-Reperfusionsschadens und des Säure-induzierten akuten Lungenversagens, mit einer verbesserten Organfunktion und einer erhöhten Überlebensrate einhergehen. Die Modulation der Leukozytenrekrutierung mit Hilfe von Natalizumab, einem monoklonalen Antikörper gegen α4β1, ist sehr effektiv in der Behandlung von Patienten mit Morbus Crohn und Multipler Sklerose. Mittels verschiedener in vitro und in vivo Methoden konnten verschiedene Signaltransduktionsmoleküle identifiziert werden, die an der E-Selektin-vermittelten Integrinaktivierung und Leukozytenrekrutierung beteiligt sind. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass der Signaltransduktionsweg, der durch die Bindung von E-Selektin an neutrophile Granulozyten getriggert wird, wichtig ist für die Entstehung des Ischämie- Reperfusions-induzierten akuten Nierenversagens. Der endogene anti-inflammatorische Mediator GDF-15 inhibiert die Aktivierung von β2- Integrinen auf neutrophilen Granulozyten und reduziert somit die Leukozytenextravasation in entzündetes Gewebe. Mit Hilfe eines translationalen Forschungsansatzes wurde gezeigt, dass verschiedene Krankheitsbilder bzw. der Einsatz der Herz-Lungen-Maschine die einzelnen Schritte der Leukozytenrekrutierung beeinflussen können. Die akute Urämie im Rahmen eines akuten Nierenversagens hebt das langsame Selektin-vermittelte Leukozytenrollen auf und vermindert die Transmigration von Leukozyten durch eine Modulation der intrazellulären Signalweiterleitung. Die Gabe von Lidocain bei septischen Patienten verminderte durch eine Inhibierung der Proteinkinase C-θ den Chemokin-induzierten Arrest und die Transmigration von Leukozyten. Der Einsatz der Herz-Lungen-Maschine führte zu einer Aufhebung des Selektin-vermittelten langsamen Rollens und zu einer Erhöhung der Chemokin-vermittelten Adhäsion und Transmigration. Der Selektin- und Chemokin-abhängige Rekrutierungsweg sind in ihrer Funktion teilweise überlappend und die Blockierung beider Signalwege führt in einigen Geweben zu einer kompletten Aufhebung der Rekrutierung von neutrophilen Granulozyten. Die molekularen Mechanismen, die die Aktivierung und Rekrutierung von Leukozyten im Rahmen entzündlicher Erkrankungen regulieren sind jedoch nur unzureichend verstanden. Das weitere Verständnis der Signaltransduktionswege sowie die Identifizierung der Moleküle, die an der Leukozytenaktivierung und –rekrutierung während entzündlicher Prozesse beteiligt sind, können bei der Entwicklung von Medikamenten, die die Aktivierung und/oder Rekrutierung von neutrophilen Granulozyten im Rahmen der entzündlichen Prozesse modulieren, helfen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Rolling on E- or P-selectin induces the extended, but not high affinity conformation of LFA-1 in neutrophils, Blood 2010, 116: 617-24
Kuwano Y.,…, Zarbock A.
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Tyrosine kinase Btk regulates E-selectin-mediated integrin activation and neutrophil recruitment by controlling phospholipase C (PLC) gamma2 and PI3Kgamma pathways, Blood 2010, 115: 3118-27
Mueller H.,…, Zarbock A.
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GDF15, an inhibitor of leukocyte integrin activation required for survival after myocardial infarction. Nature Medicine 2011, 17: 581-8
Kempf T., Zarbock A., et al.
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Rap1a activation by CalDAG-GEFI and p38 MAPK is involved in E-selectin-dependent slow leukocyte rolling, Eur J Immunol. 2011, 41:2074-85
Stadtmann A…., Zarbock A.
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Cardiopulmonary bypass during cardiac surgery modulates systemic inflammation by affecting different steps of the leukocyte recruitment cascade, PLoSOne 2012, 7: e45738
Rossaint J.,…, Zarbock A.
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Crucial role of SLP-76 and ADAP for neutrophil recruitment in mouse kidney ischemia-reperfusion injury. JEM 2012, 209: 407-21
Mueller H.,…, Zarbock A.
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Regulation of PTEN activity by p38δ-PKD1 signaling in neutrophils confers inflammatory responses in the lung, J Exp Med. 2012, 209: 2229-46
Ittner A.,…, Zarbock A., Ricci R.
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Severe impairment of leukocyte recruitment in ppGalNAcT-1-deficient mice, J Immunol. 2012, 188: 5674-81
Block H., Ley K., Zarbock A.
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Integrin activation by P-Rex1 is required for selectinmediated slow leukocyte rolling and intravascular crawling. Blood 2013, 121: 2301-10
Herter J.M.,…, Zarbock A.
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Integrin regulation during leukocyte recruitment, J Immunol. 2013, 190: 4451-7
Herter J, Zarbock A.
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Lidocaine reduces neutrophil recruitment by abolishing chemokine-induced arrest and transendothelial migration in septic patients, J Immunol. 2013
Berger C.,…, Zarbock A.
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The PSGL-1-L-selectin signaling complex regulates neutrophil adhesion under flow. J Exp Med. 2013, 210: 2171-80
Stadtmann A.,…, Zarbock A.
