Naturstoffbibliotheken von Ansamycin-Antibiotika durch mutasynthetische Syntheseansätze
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Zusammenfassend wurden während der jetzt abgeschlossenen Antragsphase Prinzipien zur Synthese von Naturstoffbibliotheken unter Nutzung kombinierter Muta- und semisynthetischer Ansätze entwickelt. An den Beispielen der Ansamycin-Antibiotika Ansamycin und Geldanamycin konnte die prinzipielle Leistungsstärke dieses Konzepts durch die Erzeugung von komplexen Naturstoffbibliotheken gezeigt werden. Folgende Meilensteine wurden erreicht: 1. Mutasynthetische Erzeugung von im aromatischen Bereich veränderten Ansamycinen vom Typ des Ansamitocins und des Geldanamvcins. 2. Erkenntnis, dass die Amidsynthase des Geldanamycin-Produzenten S. hygroscopicus var. geldanus auch Benzylalkohole zu neuen 20-gliedrigen Macrolactonen cyclisiert. 3. Synthese komplexer seco-Säuren und SNAC-Ester von Ansamitocin und Untersuchungen zur Dienbildung in Ansamitocinen. 4. Erweiterung des Ansamitocin-Strukturraums durch Kombination von Muta- und Semisynthese. 5. Entwicklung neuer Kombinationen der Muta- und Semisynthese unter Verwendung einer Blockmutante von A. pretiosum, welche Proansamitocin produziert. 6. Bewertung der strukturellen Vorgaben des cyclischen Carbamats durch Austausch des Stickstoffatoms durch Kohlenstoff. Basierend auf diesen Ergebnissen, welche besonders für die synthetische Naturstoffchemie von Bedeutung sind, sollte das Projekt wie folgt fortgeführt werden: 1. Entwicklung von Konjugaten bestehend aus Ansamitocin und Tumoradressierenden Liganden. 2. In vivo-Untersuchungen zur Substratspezifität der Amidsynthase von S. hygroscopicus. 3. Expression der beiden Amidsynthasen von Ansamitocin und Geldanamycin und in vitro Untersuchungen zur Substratselektivität. 4. Ausweitung des Konzept auf weitere Ansamycin-Antibiotika wie Rifamycin und Cebulactam.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Determination of the C11-C14-diene migration in Ansamitocin Biosynthesis of Actinosynnema pretiosum, J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 3812-3813
F. Taft, M. Brünjes, T. Knobloch, H. G. Floss, A. Kirschning
- Naturstoffbibliotheken – Mutanten können mehr, Nachr. Chemie. 2010, 58, 23-28
T. Knobloch, F. Taft, A. Kirschning
- Mutational biosynthesis of ansamitocin antibiotics, an approach to relate biosynthetic intermediates to biological activity, ChemBioChem 2011, 12, 540-547
T. Knobloch, H. G. Floss, K. Harmrolfs,T. Knobloch, F. Sasse, F. Taft, B. Thomaszewski, A. Kirschning
- A close interplay of mutasynthesis with semisynthesis:Generation and evaluation of an ansamitocin library, Angew. Chem. 2012
S. Eichner, T. Knobloch, H. G. Floss, J. Fohrer, K. Harmrolfs, J. Hermane, A. Schulz, F. Sasse, P. Spiteller, F. Taft, A. Kirschning
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/ange.201106249)
