FOR 1054: Sex-Specific Mechanisms in Myocardial Hypertrophy
Final Report Abstract
Herzinsuffizienz (HF) ist eines der häufigsten kardiovaskulären Syndrome in der westlichen Welt und physiologische oder pathologische Wachstumsprozesse im Herzen, d.h. Myokardhypertrophie (MH), gehört zu ihren häufigsten Vorläufern. Frauen haben HF häufiger einen besseren Verlauf und eine geringere Mortalität als Männer, und die Pathomechanismen unterscheiden sich zum Teil. Das übergeordnete Ziel der Forschergruppe (FOR) war es, das Verständnis von Geschlechterunterschieden bei HF und MH auf molekularer und zellulärer Ebene zu verbessern. In der ersten Förderperiode haben wir gezeigt, dass männliche und weibliche Tiere unterschiedliche Formen der MH unter physiologischem und pathologischem Stress entwickeln und dass sie unterschiedliche intrazelluläre Wege aktivieren, um adaptive oder maladaptive MH zu entwickeln. Wir identifizierten einige schützende Stoffwechselwege, die vor allem bei weiblichen Tieren und Frauen aktiviert werden, einige von ihnen unter dem Einfluss von Östrogen. Wir konnten zeigen, dass diese Wege die mitochondriale Funktion, den myokardialen und peripheren Ener- giestoffwechsel und Fibroseentwicklung unter Stress günstig beeinflussen. In der zweiten Phase wollten wir die identifizierten schützenden und maladaptiven Pathways mechanistisch analysieren. Dabei ging es uns vor allem um die Auswirkungen von Sex, dem biologisch kodierten Geschlecht, das durch Gene und Sexualhormone bestimmt wird, nicht um das soziokulturell codierte Geschlecht, Gender. Wir fanden, dass geschlechtsspezifische Genexpression und Sexualhormone die zelluläre Physiologie modulieren, epigenetische Modifikationen vermitteln und das Proteom modifizieren. WeiblicheTiere halten bei MH und HF mitochondriale Funktion und Energiestoffwechsel besser aufrecht als männliche und bilden u.a. unterschiedliche Eicosanoidmetabolite mit pro-/antiarrhythmodenen Eigenschaften. Sign. Unterschiede finden sich auch in der ß-Catenin und mTOR vermittelten Signaltransduktion. Wir fanden protektive Mechanismen vor allem bei weiblichen und maladaptive Mechanismen vor allem beim männlichen Geschlecht. Auch die Translation in die Therapie gelang: Ausgehend von den identifizierten kardioprotektiven Lipidmediatoren des Epoxygenase-Wegs, haben die Antragsteller eine start-up Firma gegründet, die sich zurzeit mit der Entwicklung von Epoxyeicosanoid-Analoga zur Behandlung von Herzrhythmus-Störungen beschäftigt. Der bedeutendste wissenschaftliche Zugewinn durch den Verbund war die erfolgreiche gemeinsame Antragstellung von MDC, Charite und DHZB im 2011 neu ggründeten Deutschen Zentrum für Herz-Kreislaufforschung (DZHK). In der FOR wurden 40 Promotionen und 3 Habilitationen gefördert und 3 Miglieder wurden auf eine Professur berufen. Schliesslich wurde das Thema der FOR auch Gegenstand studentischer Lehre an der Charité.
Publications
- Heart protein expression related to age and sex in mice and humans. Int J Mol Med. 2007;20:865-874
Diedrich M, Tadic J, Mao L, Wacker MA, Nebrich G, Hetzer R, Regitz-Zagrosek V, Klose J
(See online at https://doi.org/10.3892/ijmm.20.6.865) - Deoxycorticosterone acetate-salt mice exhibit blood pressure-independent sexual dimorphism. Hypertension. 2008;51:1177-1183
Karatas A, Hegner B, de Windt LJ, Luft FC, Schubert C, Gross V, Akashi YJ, Gurgen D, Kintscher U, da Costa Goncalves AC, Regitz-Zagrosek V, Dragun D
(See online at https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.107.107938) - Estrogen receptorbeta signals left ventricular hypertrophy sex differences in normotensive deoxycorticosterone acetate-salt mice. Hypertension. 2011;57:648-654
Gurgen D, Hegner B, Kusch A, Catar R, Chaykovska L, Hoff U, Gross V, Slowinski T, da Costa Goncalves AC, Kintscher U, Gustafsson JA, Luft FC, Dragun D
(See online at https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.110.166157) - Sex differences in physiological cardiac hypertrophy are associated with exercise-mediated changes in energy substrate availability. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2011;301:H115-122
Foryst-Ludwig A, Kreissl MC, Sprang C, Thalke B, Bohm C, Benz V, Gurgen D, Dragun D, Schubert C, Mai K, Stawowy P, Spranger J, Regitz-Zagrosek V, Unger T, Kintscher U
(See online at https://doi.org/10.1152/ajpheart.01222.2010) - RBM20, a gene for hereditary cardiomyopathy, regulates titin splicing. Nat Med. 2012;18:766-773
Guo W, Schafer S, Greaser ML, Radke MH, Liss M, Govindarajan T, Maatz H, Schulz H, Li S, Parrish AM, Dauksaite V, Vakeel P, Klaassen S, Gerull B, Thierfelder L, Regitz-Zagrosek V, Hacker TA, Saupe KW, Dec GW, Ellinor PT, MacRae CA, Spallek B, Fischer R, Perrot A, Ozcelik C, Saar K, Hubner N, Gotthardt M
(See online at https://doi.org/10.1038/nm.2693) - CYP2J2 overexpression protects against arrhythmia susceptibility in cardiac hypertrophy. PLoS One. 2013;8:e73490
Westphal C, Spallek B, Konkel A, Marko L, Qadri F, DeGraff LM, Schubert C, Bradbury JA, Regitz-Zagrosek V, Falck JR, Zeldin DC, Muller DN, Schunck WH, Fischer R
(See online at https://doi.org/10.1371/journal.pone.0073490) - Sex and sex hormone-dependent cardiovascular stress responses. Hypertension. 2013;61:270-277
Regitz-Zagrosek V, Dworatzek E, Kintscher U, Dragun D
(See online at https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.189233) - Sex-specific mTOR signaling determines sexual dimorphism in myocardial adaptation in normotensive DOCA-salt model. Hypertension. 2013;61:730-736
Gurgen D, Kusch A, Klewitz R, Hoff U, Catar R, Hegner B, Kintscher U, Luft FC, Dragun D
(See online at https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.00276) - Comparative proteomic analysis reveals sex and estrogen receptor beta effects in the pressure overloaded heart. J Proteome Res. 2014;13:5829-5836
Kararigas G, Fliegner D, Forler S, Klein O, Schubert C, Gustafsson JA, Klose J, Regitz- Zagrosek V
(See online at https://doi.org/10.1021/pr500749j) - Sex differences in exercise-induced physiological myocardial hypertrophy are modulated by oestrogen receptor beta. Cardiovasc Res. 2014;102:418-428
Dworatzek E, Mahmoodzadeh S, Schubert C, Westphal C, Leber J, Kusch A, Kararigas G, Fliegner D, Moulin M, Ventura-Clapier R, Gustafsson JA, Davidson MM, Dragun D, Regitz- Zagrosek V
(See online at https://doi.org/10.1093/cvr/cvu065) - 17ss-Estradiol regulates mTORC2 sensitivity to rapamycin in adaptive cardiac remodeling. PLoS One. 2015;10:e0123385
Kusch A, Schmidt M, Gurgen D, Postpieszala D, Catar R, Hegner B, Davidson MM, Mahmoodzadeh S, Dragun D
(See online at https://doi.org/10.1371/journal.pone.0123385) - High salt reduces the activation of IL-4- and IL-13-stimulated macrophages. J Clin Invest. 2015;125:4223-4238
Binger KJ, Gebhardt M, Heinig M, Rintisch C, Schroeder A, Neuhofer W, Hilgers K, Manzel A, Schwartz C, Kleinewietfeld M, Voelkl J, Schatz V, Linker RA, Lang F, Voehringer D, Wright MD, Hubner N, Dechend R, Jantsch J, Titze J, Muller DN
(See online at https://doi.org/10.1172/JCI80919) - Investigation of heart proteome of different consomic mouse strains. Testing the effect of polymorphisms on the proteome-wide trans-variation of proteins. EuPA Open Proteomics. 2015;7:27-42
Forler S, Klein O, Köhler S, Robinson PN, Witt H, Sultan M, Eravci M, Regitz-Zagrosek V, Lehrach H, Klose J
(See online at https://doi.org/10.1016/j.euprot.2015.03.002) - ANP system activity predicts variability of fat mass reduction and insulin sensitivity during weight loss. Metabolism. 2016;65:935-943
Brachs M, Wiegand S, Leupelt V, Ernert A, Kintscher U, Jumpertz von Schwarzenberg R, Decker AM, Bobbert T, Hubner N, Chen W, Krude H, Spranger J, Mai K
(See online at https://doi.org/10.1016/j.metabol.2016.03.013) - Gender in cardiovascular diseases: impact on clinical manifestations, management, and outcomes. Eur Heart J. 2016;37:24-34
Regitz-Zagrosek V, Oertelt-Prigione S, Prescott E, Franconi F, Gerdts E, Foryst-Ludwig A, Maas AH, Kautzky-Willer A, Knappe-Wegner D, Kintscher U, Ladwig KH, Schenck- Gustafsson K, Stangl V
(See online at https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehv598) - Real-time monitoring of hypertrophy in HL-1 cardiomyocytes by impedance measurements reveals different modes of growth. Cytotechnology. 2016;68:1897-1907
Bloch L, Ndongson-Dongmo B, Kusch A, Dragun D, Heller R, Huber O
(See online at https://doi.org/10.1007/s10616-016-0001-3) - Renal Ischemia/Reperfusion Injury in Soluble Epoxide Hydrolase-Deficient Mice. PLoS One. 2016;11:e0145645
Zhu Y, Blum M, Hoff U, Wesser T, Fechner M, Westphal C, Gurgen D, Catar RA, Philippe A, Wu K, Bubalo G, Rothe M, Weldon SM, Dragun D, Schunck WH
(See online at https://doi.org/10.1371/journal.pone.0145645) - Adverse left ventricular remodeling by glycoprotein nonmetastatic melanoma protein B in myocardial infarction. FASEB J. 2017;31:556-568
Jarve A, Muhlstedt S, Qadri F, Nickl B, Schulz H, Hubner N, Ozcelik C, Bader M
(See online at https://doi.org/10.1096/fj.201600613R)
