FOR 1054: Sex-specific mechanisms in myocardial hypertrophy
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Herzinsuffizienz (HF) ist eines der häufigsten kardiovaskulären Syndrome in der westlichen Welt und physiologische oder pathologische Wachstumsprozesse im Herzen, d.h. Myokardhypertrophie (MH), gehört zu ihren häufigsten Vorläufern. Frauen haben HF häufiger einen besseren Verlauf und eine geringere Mortalität als Männer, und die Pathomechanismen unterscheiden sich zum Teil. Das übergeordnete Ziel der Forschergruppe (FOR) war es, das Verständnis von Geschlechterunterschieden bei HF und MH auf molekularer und zellulärer Ebene zu verbessern. In der ersten Förderperiode haben wir gezeigt, dass männliche und weibliche Tiere unterschiedliche Formen der MH unter physiologischem und pathologischem Stress entwickeln und dass sie unterschiedliche intrazelluläre Wege aktivieren, um adaptive oder maladaptive MH zu entwickeln. Wir identifizierten einige schützende Stoffwechselwege, die vor allem bei weiblichen Tieren und Frauen aktiviert werden, einige von ihnen unter dem Einfluss von Östrogen. Wir konnten zeigen, dass diese Wege die mitochondriale Funktion, den myokardialen und peripheren Ener- giestoffwechsel und Fibroseentwicklung unter Stress günstig beeinflussen. In der zweiten Phase wollten wir die identifizierten schützenden und maladaptiven Pathways mechanistisch analysieren. Dabei ging es uns vor allem um die Auswirkungen von Sex, dem biologisch kodierten Geschlecht, das durch Gene und Sexualhormone bestimmt wird, nicht um das soziokulturell codierte Geschlecht, Gender. Wir fanden, dass geschlechtsspezifische Genexpression und Sexualhormone die zelluläre Physiologie modulieren, epigenetische Modifikationen vermitteln und das Proteom modifizieren. WeiblicheTiere halten bei MH und HF mitochondriale Funktion und Energiestoffwechsel besser aufrecht als männliche und bilden u.a. unterschiedliche Eicosanoidmetabolite mit pro-/antiarrhythmodenen Eigenschaften. Sign. Unterschiede finden sich auch in der ß-Catenin und mTOR vermittelten Signaltransduktion. Wir fanden protektive Mechanismen vor allem bei weiblichen und maladaptive Mechanismen vor allem beim männlichen Geschlecht. Auch die Translation in die Therapie gelang: Ausgehend von den identifizierten kardioprotektiven Lipidmediatoren des Epoxygenase-Wegs, haben die Antragsteller eine start-up Firma gegründet, die sich zurzeit mit der Entwicklung von Epoxyeicosanoid-Analoga zur Behandlung von Herzrhythmus-Störungen beschäftigt. Der bedeutendste wissenschaftliche Zugewinn durch den Verbund war die erfolgreiche gemeinsame Antragstellung von MDC, Charite und DHZB im 2011 neu ggründeten Deutschen Zentrum für Herz-Kreislaufforschung (DZHK). In der FOR wurden 40 Promotionen und 3 Habilitationen gefördert und 3 Miglieder wurden auf eine Professur berufen. Schliesslich wurde das Thema der FOR auch Gegenstand studentischer Lehre an der Charité.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Gurgen D, Hegner B, Kusch A, Catar R, Chaykovska L, Hoff U, Gross V, Slowinski T, da Costa Goncalves AC, Kintscher U, Gustafsson JA, Luft FC, Dragun D
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Foryst-Ludwig A, Kreissl MC, Sprang C, Thalke B, Bohm C, Benz V, Gurgen D, Dragun D, Schubert C, Mai K, Stawowy P, Spranger J, Regitz-Zagrosek V, Unger T, Kintscher U
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Guo W, Schafer S, Greaser ML, Radke MH, Liss M, Govindarajan T, Maatz H, Schulz H, Li S, Parrish AM, Dauksaite V, Vakeel P, Klaassen S, Gerull B, Thierfelder L, Regitz-Zagrosek V, Hacker TA, Saupe KW, Dec GW, Ellinor PT, MacRae CA, Spallek B, Fischer R, Perrot A, Ozcelik C, Saar K, Hubner N, Gotthardt M
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Binger KJ, Gebhardt M, Heinig M, Rintisch C, Schroeder A, Neuhofer W, Hilgers K, Manzel A, Schwartz C, Kleinewietfeld M, Voelkl J, Schatz V, Linker RA, Lang F, Voehringer D, Wright MD, Hubner N, Dechend R, Jantsch J, Titze J, Muller DN
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Brachs M, Wiegand S, Leupelt V, Ernert A, Kintscher U, Jumpertz von Schwarzenberg R, Decker AM, Bobbert T, Hubner N, Chen W, Krude H, Spranger J, Mai K
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Regitz-Zagrosek V, Oertelt-Prigione S, Prescott E, Franconi F, Gerdts E, Foryst-Ludwig A, Maas AH, Kautzky-Willer A, Knappe-Wegner D, Kintscher U, Ladwig KH, Schenck- Gustafsson K, Stangl V
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Bloch L, Ndongson-Dongmo B, Kusch A, Dragun D, Heller R, Huber O
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Zhu Y, Blum M, Hoff U, Wesser T, Fechner M, Westphal C, Gurgen D, Catar RA, Philippe A, Wu K, Bubalo G, Rothe M, Weldon SM, Dragun D, Schunck WH
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Jarve A, Muhlstedt S, Qadri F, Nickl B, Schulz H, Hubner N, Ozcelik C, Bader M
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