Die Rolle von Fussel-15 in der physiologischen Wundheilung und bei Erkrankungen mit pathologisch vermehrter Bindegewebsneubildung
Zusammenfassung der Projektergebnisse
In diesem Antrag konnten neue Erkenntnisse zur Expression, Regulation, Lokalisation und Funktion von functional smad suppressing element on chromosome 15 (Fussel-15) im Menschen, aber auch am Modellorganismus Drosophila melanogaster, gewonnen werden. In diesem Zusammenhang konnte zudem ein weiteres Molekül des BMP/TGF-ß Signalwegs, bone morphogenetic protein 6 (BMP6), als ein wichtiger Modulator bei fibrotischen Erkrankungen ausfindig gemacht werden. In präklinischen Studie am Bleomycin (BLM)-induziertem Fibrosemodell der Haut und an verschiedenen Leberschädigungsmodellen (Methionin-Cholin-defiziente (MCD) Diät vermittelte Leber Fibrosierung, Hochfettdiät vermittelte Leber Fibrosierung, CCL4- und Gallengangsligatur (BDL) -induzierte Leberschädigung) konnte BMP6 als Molekül mit einer Schutzfunktion gegen die Progression der Fibrosierung bestimmt werden. Die anti-fibrotische Wirkung von BMP6 wurde durch eine lokale BMP6-Indikation auf die sklerosierende Haut im BLM-induziertem Fibrosemodell bestätigt und liefert die Grundlage für weiterführende klinische Studien. Geplant sind zudem Untersuchungen zur therapeutischen Implikation von BMP6 in Kombination mit kaltem atmosphärischem Plasma (KAP). Die Plasmamedizin hat sich in den letzten Jahren zu einem innovativen Forschungsgebiet mit großem Potential im Bereich der Wundbehandlung, der Geweberegeneration, der Behandlung von Hauterkrankungen und der Bekämpfung von Tumorerkrankungen entwickelt. Ausgehend von der in zahlreichen experimentellen Studien nachgewiesenen Effektivität von KAP zur Inaktivierung von Mikroorganismen wurden positive Effekte von KAP auf die Geweberegeneration durch eine Aktivierung von wundheilungsrelevanten Molekülen beobachtet. Eigene in vitro Untersuchungen zeigten zudem anti-fibrotische Effekte von KAP auf. Da KAP die Fähigkeit besitzt die Zellpermeation zu erhöhen und nachweislich die transdermale Abgabe von großen Molekülen an tiefere Hautschichten verbessern kann, ohne die Haut zu beschädigen, sind Kombinationsansätze von KAP und BMP6 geplant, um festzustellen, ob bezüglich drug delivery eine solche duale Therapiemaßnahme die gezeigte anti-fibrotische Wirkung von BMP6 im BLM-induziertem Fibrosemodell weiter fördern kann. Der bisherige Erfolg dieser DFG geförderten Studie wurde kürzlich als Glanzlicht biomedizinischer Forschung des UKR (Oktober 2019: Neue Behandlungsoption für fibrotische Hauterkrankungen) bedacht und für die Forschungsleistung im Bereich „Kaltes atmosphärisches Plasma“ wurde der Antragstellerin im Januar 2019 der Helga-Reifert-Preis verliehen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Downregulation of hemojuvelin prevents inhibitory effects of bone morphogenetic proteins on iron metabolism in hepatocellular carcinoma. Lab Invest. 2011 Nov;91(11):1615-23
Maegdefrau U, Arndt S, Kivorski G, Hellerbrand C, Bosserhoff AK
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/labinvest.2011.123) - Fussel-15, a new player in wound healing, is deregulated in keloid and localized scleroderma. Am J Pathol. 2011 Jun;178(6):2622-31
Arndt S, Schmidt J, Wacker E, Karrer S, Bosserhoff AK
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2011.02.009) - fussel (fuss)- A negative regulator of BMP signaling in Drosophila melanogaster. PLoS One. 2012;7(8): e42349
Fischer S, Bayersdorfer F, Harant E, Reng R, Arndt S, Bosserhoff AK, Schneuwly S
(Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.pone.0042349) - Increased KGF expression promotes fibroblast activation in a double paracrine manner resulting in cutaneous fibrosis. J Invest Dermatol. 2013 Mar;133(3):647-657
Canady J, Arndt S, Karrer S, Bosserhoff AK
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/jid.2012.389) - Enhanced expression of BMP6 inhibits hepatic fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease. Gut. 2015 Jun;64(6):973-81
Arndt S, Wacker E, Dorn C, Koch A, Saugspier M, Thasler WE, Hartmann A,Bosserhoff AK, Hellerbrand C
(Siehe online unter https://doi.org/10.1136/gutjnl-2014-306968) - BMP6-induced modulation of the tumor micro-milieu. Oncogene. 2019 Jan;38(5):609-621
Stieglitz D, Lamm S, Braig S, Feuerer L, Kuphal S, Dietrich P, Arndt S, Echtenacher B, Hellerbrand C, Karrer S, Bosserhoff AK
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/s41388-018-0475-x) - Bone Morphogenetic Protein-6 Inhibits Fibrogenesis in Scleroderma Offering Treatment Options for Fibrotic Skin Disease. J Invest Dermatol. 2019 Sep;139(9):1914-1924.e6
Arndt S, Karrer S, Hellerbrand C, Bosserhoff AK
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.jid.2019.02.020)
