Funktionelle Rolle von Connexinen für reninbildende Zellen der Niere
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Funktionsdefekte des Cx40 Proteins führen in der Niere zu einer deutlichen Störung der physiologischen Reninsekretionskontrolle mit ausgeprägter Hypertonie und zu einer aberranten intrarenalen Lokalization der Reninexpression. In diesem Projekt sollte nun die funktionelle Rolle von Cx40 für reninbildende Zellen näher charakterisiert werden. Wir konnten hierzu zeigen, dass Cx40 sowohl während der Nierenentwicklung als auch nach chronischer Stimulation des Renin-Angiotensin-Systems in neu rekrutierten Zellen als typischer Marker von Reninzellen exprimiert wird. Die Deletion von Cx40 bedingt jedoch, dass in den nun ektop lokalisierten Reninzellen auch die anderen vaskulären Connexin-Isoformen (Cx37, Cx43 und Cx45) nicht exprimiert werden. Weiterhin ergaben sich durch Untersuchungen in Mausmodellen, in denen die Connexine Cx37, Cx43 oder Cx45 konventionell bzw. konditionell deletiert waren, keinerlei Auffälligkeiten hinsichtlich der Lokalisation von reninbildenden Zellen oder der Regulierbarkeit des Reninsystems, was darauf hindeutet, dass die Funktion der übrigen vaskulären Connexine nicht elementar für eine normale Funktion reninbildender Zellen ist. Zudem konnten wir nachweisen, dass die Regulation des Reninsystems auf einer intakten Cx40 Funktion zwischen den Reninzellen selbst oder mit Mesangialzellen beruht, während gap junctions zwischen den endothelialen Zellen und den reninbildenden Zellen hierfür keine wichtige Rolle spielen. Interessanterweise ist die Regulation der Reninsekretion und -expression nicht ausschließlich an die speziellen biophysikalischen Eigenschaften von Cx40 gebunden, sondern kann teilweise auch von Cx45, einer Connexin-Isoform mit niedrigerer Leitfähigkeit übernommen werden. Hingegen scheint Cx40 für die Lokalization der reninbildenden Zellen eine exklusive Rolle zu spielen. Wir konnten weiterhin belegen, dass allein die Präsenz des Cx40 Proteins in reninbildenden Zellen im Sinne der bekannten Scaffold-Funktion für die korrekte Regulation und Lokalization der Reninzellen nicht ausreichend ist, sondern entscheidend von einer Cx40 Funktion, die entweder über gap junctions oder hemichannels vermittelt wird, abhängig ist. Schließlich konnten wir nachweisen, dass der deutliche adulte Phänotyp einer Deletion von Cx40 in reninbildenden Zellen nicht aus einer entwicklungsbedingten Störung resultiert, sondern auch in der normal entwickelten adulten Niere induzierbar ist. Letzterer Aspekt erscheint vor allem deswegen interessant, da möglicherweise jegliche sich entwickelnde Fehlfunktionen von Cx40 zu Dysregulationen des Reninsystems und als Konsequenz daraus zur reninabhängigen Hypertonie führen. Dies ist insofern wichtig, da bekannt ist, dass verschiedene klinisch relevante Erkrankungen (Hypertonie, Diabetes, Hyperlipidämie, Entzündungen) mit Veränderungen der Cx40 Expression bzw. Cx40 Funktion einhergehen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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- Replacement of connexin 40 by connexin 45 causes ectopic development of renin producing cells in the kidney but maintains the in vivo control of renin synthesis. Am J Physiol Renal 2009 May 29
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- Substitution of connexin40 with connexin45 prevents hyperreninemia and attenuates hypertension. Kidney Int. 2009 Mar;75(5):482-9
Schweda F, Kurtz L, de Wit C, Janssen-Bienhold U, Kurtz A, Wagner C
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Kurtz L, Madsen K, Kurt B, Jensen BL, Walter S, Banas B, Wagner C, Kurtz A
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