Neue Strategie zur zielgerichteten Virotherapie bei Krebs am Beispiel des Mammakarzinoms

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Mariam Alexandra Stoff-Khalili
• Fachliche Zuordnung: Gynäkologie und Geburtshilfe
• Förderung: Förderung von 2008 bis 2012
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 58836836

Die Virotherapie ist ein vielversprechender neuer Ansatz zur Behandlung des Mammakarzinoms, bei welchem Tumorzellen mit Viren infiziert und durch die lytische Virusreplikation zerstört werden. Adenoviren (Ad) sind hierzu aufgrund ihrer hohen Stabilität, einfachen Produktion in hohen Titern und nichtintegrativen Replikation hervorragend geeignet. Jedoch stellt die ineffektive adenovirale Infektion des Tumorgewebes und die Ad Infektion außerhalb des Tumorgewebes ein großes Problem in der Virotherapie dar. Die Effizienz der Ad Infektion eines Zielgewebes hängt dabei von der für das jeweilige Gewebe charakteristischen Dichte des zellulären Rezeptors für das Adenovirus Serotyp 5 (Ad5), CAR (“Coxsackie and Adenovirus Receptor”), ab. CAR wird in nahezu allen Geweben exprimiert, allerdings in Tumorzellen oft nur in sehr geringen Mengen. Eine Voraussetzung für eine erfolgreiche Virotherapie ist somit die effektive und die selektive Infektion von Tumorzellen. Darüber hinaus ist es wichtig, dass das Virus sich nur in der Tumorzelle vermehren kann und nur dort zur Zelllyse führt. Drei unterschiedliche Strategien sollen hierfür vereinigt werden: (a) Modifikation des nativen adenoviralen Tropismus zu CAR durch Veränderung des Ad Kapsids (Transduktion), um auch CAR-negative Tumorzellen infizieren zu können; (b) Ersetzen des Promotors des für die Replikation zuständigen Ad Gens E1A durch einen tumorspezifischen Promotor (Transkription) und (c) Inkorporation eines Kontrollelements der mRNA Translation des E1A Gens (Translation), um eine Zelllyse nur in Tumorzellen zu ermöglichen. Die Entwicklung der translationalen Strategie ist neuartig. Die Konstruktion und Evaluierung solcher mehrfach tumorspezifischer „Triple Level Targeting“ Ad ist bis dato noch nicht erfolgt und Ziel des beantragten Forschungsvorhaben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Person: Dieter Niederacher, Ph.D.