Signaturen der DNA Methylierung bei der Alkoholkonsumstörung - eine Meta-Analyse

• Antragstellerin: Lea Zillich
• Fachliche Zuordnung: Biologische Psychiatrie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 560791125

Über epigenetische Veränderungen bei Alkoholkonsumstörungen ist wenig bekannt, obwohl einige epigenomweite Assoziationsstudien (EWAS) durchgeführt wurden. Epigenetische Veränderungen wie die DNA-Methylierung sind Veränderungen in der DNA, die die Genexpression beeinflussen können, ohne die DNA-Sequenz selbst zu verändern. Bisher hat sich gezeigt, dass DNA-Methylierungssignaturen als Biomarker verwendet werden können, z. B. für das Altern oder das Rauchverhalten. In diesem Antrag wird eine umfassende Studie über die Epigenetik der AUD vorgestellt. Ziel des eingereichten Antrags ist es, verlässliche und gültige DNA-Methylierungssignaturen für Alkoholmissbrauchsstörungen zu identifizieren und möglicherweise einen Biomarker abzuleiten. Zu diesem Zweck wird im Rahmen der Arbeitsgruppe "Epigenetics of Substance Use Disorders" des Psychiatric Genomics Consortium eine Meta-Analyse der AUD mit einer Gesamtstichprobengröße von 3857 Probanden durchgeführt. Insgesamt werden sieben Kohorten aus den USA und Europa teilnehmen. Die EWAS wird lokal in jeder Kohorte berechnet, und die Ergebnisstatistiken werden qualitätskontrolliert und meta-analysiert. Die nachgelagerte Analyse umfasst die Feinkartierung differentiell methylierter Positionen (DMP), um deren genomische Lage und regulatorische Elemente zu verstehen. Die Studie wird auch untersuchen, ob einzelne CpG-Stellen differenziell methylierte Regionen (DMRs) mit größeren Auswirkungen auf biologische Prozesse bilden. Die Ergebnisse der Meta-Analyse werden in zwei unabhängigen Kohorten, NIAAA und Generation Scotland, mit einem zweistufigen Ansatz repliziert. Zunächst wird eine EWAS mit denselben Analyseskripten durchgeführt, gefolgt von einer Korrelation der Effektgrößen signifikanter CpG-Stellen zwischen Entdeckungs- und Replikationsergebnissen. Dann werden auf der Grundlage der Ergebnisse der Meta-Analyse Polymethylierungs-Scores erstellt, die die Ergebnisse der Meta-Analyse zusammenfassen, um gewichtete Summen der DNA-Methylierungsprofile zu erhalten. Diese werden in den unabhängigen Kohorten validiert. Der zweite Teil des Vorschlags zielt darauf ab, festzustellen, ob Personen mit AUD im Vergleich zu Personen ohne AUD eine stärkere epigenetische Altersbeschleunigung aufweisen. Verschiedene epigenetische Uhren werden berechnet, und lineare Modelle werden die Altersbeschleunigung nach AUD-Status, Geschlecht, Alter und Zelltypzusammensetzung vorhersagen. Interaktionsterme zwischen AUD und Geschlecht sowie zwischen dem Alter bei Beginn der Erkrankung und AUD werden erforscht. Insgesamt soll die Studie das Verständnis der epigenetischen Mechanismen vertiefen, die der AUD und ihrer Beziehung zur Altersbeschleunigung zugrunde liegen, und zwar mit einer strengen Methodik, die Meta-Analysen und Replikationen in unabhängigen Kohorten umfasst.

• DFG-Verfahren: WBP Stelle