Die Rolle der RNS Helikase DDX3 in Differenzierung und maligner Transformation von B Lymphozyten

• Antragstellerin: Dr. Eva-Maria Piskor
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 559980616

Lymphome sind Krebserkrankungen, die im hämatopoetischen System entstehen und durch unkontrolliertes Wachstum transformierter Lymphozyten gekennzeichnet sind. Das Burkitt-Lymphom (BL) ist hochaggressiv und betrifft vor allem Kinder und junge Erwachsene. Die Fünf-Jahres-Überlebensraten schwanken zwischen 90,4% bei Kindern und 28,9% bei älteren Patienten. Die Ursache von BL sind genetische Anomalien des MYC-Onkogens, wobei chromosomale Translokationen MYC unter die Kontrolle eines aktiven Promotors in B-Zellen stellen und zu deren malignen Zellwachstum führen. Diese Translokation resultiert aus Off-Target-Effekten der 'Activation induced cytidine deaminase' (AICD/AID) in B-Zellen. AID vermittelt Antikörperaffinitätsreifung und Klassenwechsel-Rekombination durch Induktion von DNA-Läsionen im Immunoglobulin (Ig)-Locus. Die Basis der AID-Erkennung von Zielstellen in Switch-Regionen des Ig-Locus sind sogenannte R-Schleifen, bestehend aus 3-strängigen DNA:RNA-Hybriden. Andere Loci, z.B. der MYC-Locus, nutzen R-Schleifen zur Transkriptionsregulation. Die Auflösung von R-Schleifen ist entscheidend, um eine Fehlregulation der DNA-Schadensreaktion zu verhindern und die genomische Integrität wahren. Wenn R-Schleifen innerhalb von Ig und anderen Genloci nicht aufgelöst werden, werden Zellen anfällig für ungewollte chromosomale Translokationen. Die RNA-Helicase DDX3 löst RNA-RNA und RNA-DNA Stränge, modelliert RNA-Protein Komplexe und trägt zur Verhinderung genomischer Instabilität bei. Das Protein hat zwei Varianten, DDX3X und DDX3Y auf dem X- und Y-Chromosom. Die DDX3X-Funktion ist entscheidend für die Expansion der KZB-Zellen und die Immunkompetenz, da ein DDX3X-Mangel die GC B-Entwicklung aufhebt, die anschließende Antikörperproduktion hemmt und die Anfälligkeit für Infektionen erhöht. Zusätzlich werden Funktionsverlust (LOF) Mutationen in DDX3X in über 30% der BL Fälle, überwiegend bei Männern gefunden und korrelieren mit hochaggressiven und chemoresistenten Varianten. Männliche Patienten mit DDX3X-LOF-Mutationen zeigen häufig eine Hochregulierung von DDX3Y, was auf einen kompensierenden Mechanismus hindeutet. Derzeitige Behandlungen für BL sind intensive Chemotherapien. Viele Patienten mit dem BL leiden häufig an sekundären Malignitäten, die wahrscheinlich durch die Chemotherapie verursacht werden. Dies unterstreicht die Notwendigkeit, neuer Behandlungsmethoden mit weniger Nebenwirkungen. Allerdings ist der Wirkungsmechanismus von DDX3X und Y in der B-Zell-Funktion und Lymphomagenese ungeklärt. Das Projekt zielt darauf ab, die physiologische Rolle von DDX3X und Y für normale B-Zell-Funktion und KZ-Entwicklung zu entschlüsseln, wenn die Proteine als "onko-erforderliche Faktoren" wirken, die für die maligne Transformation von B-Zellen im Burkitt-Lymphom notwendig sind. Die Ergebnisse dieses Projektes werden die molekulare Rolle von DDX3 in der Lymphomagenese identifizieren und damit neue potenzielle Behandlungsstrategien gegen B-Zell-Lymphom eröffnen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Kanada
• Gastgeber: Professor Dr. Tarik Möröy