Struktur-Basierte Synthese von Gruppe B-Streptograminen der nächsten Generation zur Überwindung von Resistenzen durch Synergie-Effekte mit ihren Gruppe A-Gegenstücken

• Antragsteller: Dr. Manuel Einsiedler
• Fachliche Zuordnung: Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung ; Pharmazie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 558816711

In den letzten Jahrzehnten haben sich gefährliche Krankheitserreger wie Methicillin-resistente S. aureus (MRSA) oder Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE) vor allem in Krankenhäusern verbreitet. VRE weisen eine intrinsische Resistenz gegen viele bekannte Antibiotika auf und waren in den 1990er Jahren in Krankenhäusern wegen ihrer hohen Sterblichkeitsrate von bis zu 40% gefürchtet. Das erste Medikament gegen VRE-Infektionen war Synercid(R), eine 70/30-Mischung der Streptogramine der Gruppen A und B (SGA: Dalfopristin/SGB: Quinupristin), die semisynthetische Analoga der Naturstoffe Virginiamycin M2 und Pristinamycin IA darstellen. Diese einzigartigen Antibiotika weisen eine hochgradige Synergie auf, indem sie nacheinander an ihr Ziel, das bakterielle Ribosom, binden. Während die Seiple-Gruppe die SGAs durch chemische Synthese zur Überwindung verschiedener Resistenzmechanismen optimiert hat, waren SGBs noch nicht Gegenstand einer solchen Optimierung. Der vorliegende Antrag zielt auf die Synthese neuer SGBs mit erhöhter Aktivität, der Fähigkeit, Resistenzen zu überwinden, und verbesserter Wasserlöslichkeit ab. Diese Analoga sollen auch so konzipiert werden, dass sie mit den bereits von der Seiple-Gruppe synthetisierten SGAs konstruktiv interferieren. Dafür ist das Projekt in drei Aufgaben unterteilt: 1) Eine Reihe von unnatürlichen SGBs wird mit Hilfe einer etablierten Festphasen-Peptidsyntheseroute (SPPS) synthetisiert. Die Bausteine werden sich an hochauflösenden Strukturdaten von an das bakterielle Ribosom gebundenen SGs (kürzlich durch Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM) gewonnen) orientieren, sowie an verwandten SG-Naturstoffen. Für eine einfache Derivatisierung werden Modifikationen auf einer späten Stufe eingeführt. 2) Eine kürzlich beschriebene Resistenz von S. aureus gegen SGBs basiert auf der Virginiamycin-Lyase (Vgb), die das Makrolacton zwischen Threonin und Phenylglycin spaltet. Es werden Analoga mit modifiziertem Rückgrat synthetisiert, etwa Derivate, die die Esterbindung im Makrozyklus durch stabilere Isostere ersetzen. Zunächst wird der Ersatz durch ein Amid durch die stereoselektive Synthese von Amino-Threonin und die Integration dieser Verbindung in die SPPS-Route anvisiert. Die Aktivität dieser Verbindungen gegen Vgb-tragende Stämme wird bewertet. 3) Die vielversprechendsten Kandidaten der Ziele 1) und 2) werden hinsichtlich ihrer Löslichkeit optimiert. Dies wird durch durchdachten Austausch/Modifikation von Aminosäuren zur Erhöhung der Polarität erreicht. Alle neuen Analoga werden auf ihre minimalen Hemmkonzentrationen gegen eine Vielzahl von bakteriellen Pathogenen und ihre Synergie mit SGAs untersucht. In Zusammenarbeit mit dem Fraser-Labor wird die Bindung der besten Substanzen mittels Kryo-EM untersucht. Diese Daten fließen in die nächste Syntheserunde ein und bilden somit eine effiziente Pipeline für die Entwicklung erstklassiger, synthetischer SGB-Antibiotika zur Überwindung klinisch akuter antimikrobieller Resistenzen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Ian Seiple