Mechanismen der zerebellaren Pathologie bei spinaler Muskelatrophie

• Antragsteller: Dr. Christian Simon
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 558123990

Spinale Muskelatrophie (SMA) ist gekennzeichnet durch die Degeneration spinaler motorischer Schaltkreise, die durch einen SMN-Proteinmangel verursacht wird. Es hat sich gezeigt, dass SMN-Wiederherstellungsansätze den Krankheitsverlauf bei SMA-Patienten und Mausmodellen erfolgreich lindern. Es ist jedoch allgemein anerkannt, dass diese SMN-wiederherstellenden Therapien keine Heilung für die Krankheit darstellen, da nicht alle SMA-Patienten auf die Behandlung ansprechen. Eine therapeutische Einschränkung kann darin bestehen, dass noch nicht identifizierte anfällige Zellen durch die SMN-Behandlung unzureichend wiederhergestellt werden. Daher sind zukünftige Studien erforderlich, die sich auf die Entdeckung vulnerablen Gruppen konzentrieren, die das motorische Verhalten bei SMA beeinflussen. Die motorischen Schaltkreise im Kleinhirn sind entscheidend für das motorische Lernen und willkürliche Bewegungen, indem sie den propriozeptiven Input verarbeiten und den motorischen Output modulieren, die beide bei SMA betroffen sind. Die Purkinje-Zellen sind der einzige Ausgang der Kleinhirnrinde, die Informationen aus dem Rückenmark und verschiedenen Gehirnregionen zusammenführt, was sie zu Schlüsselneuronen für die Kleinhirnfunktion macht. Darüber hinaus sind Purkinje-Zellen als anfällige Neuronen bei mehreren genetischen Erkrankungen wie SMA und anderen Motoneuronerkrankungen beschrieben. Es sind jedoch weitere Studien erforderlich, um die Mechanismen der Kleinhirnpathologie und ihren Beitrag zum SMA-Phänotyp abschließend zu charakterisieren. Unsere vorläufigen Daten identifizieren einen Verlust von Purkinje-Zellen, begleitet von einer p53-Expression, die den Motoneuronentod bei SMA induzieren, eine zerebellare Dysfunktion und eine stark beeinträchtigte Morphologie des Kleinhirns in Mausmodellen, was auf eine tragende Rolle in der SMA-Pathologie hindeutet. Das Ziel dieses Antrags ist es, den Grad und die Auswirkungen der zerebellaren Pathologie in SMA-Mausmodellen und menschlichem Gewebe mit einem zentralen Fokus auf den Verlust und die Dysfunktion von Purkinje-Zellen zu untersuchen. Wir werden unsere Expertise in Elektrophysiologie, viraler Genmanipulation und Bildgebung kombinieren, um die folgenden drei spezifischen Ziele in der SMA-Pathologie erfolgreich zu untersuchen: 1. Einfluss des p53-Signalwegs auf den Purkinje-Zelltod bei SMA 2. Umfang der neuronalen und synaptischen Dysfunktion im Kleinhirn von SMA-Mäusen. 3. Einfluss der Kleinhirnpathologie auf den SMA-Phänotyp. Insgesamt werden die geplanten Experimente dieses Antrags die Mechanismen der Kleinhirnpathologie und ihren Beitrag zum SMA-Motorphänotyp identifizieren und den Grundstein für zukünftige therapeutische Ansätze legen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen