Zusammenspiel von Cohesin und dem Transkriptionsfaktor PU.1 bei der Regulierung der Funktion distaler Enhancer

• Antragsteller: Professor Dr. Michael Rehli
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 557614137

Cohesin ist ein Proteinkomplex, der im Zellkern durch die Ausbildung von Schleifen unser Genom räumlich organisiert. Wenn Cohesin auf Chromatin abgesetzt wird, bewegt sich der Komplex in einem Prozess, der als „Loop Extrusion“ bezeichnet wird, entlang beider Chromatinstränge, wodurch regulatorische oder strukturelle Elemente unseres Genoms in räumliche Nähe gebracht werden und Transkription reguliert wird. Einerseits sind Mutationen in Cohesinuntereinheiten mit Leukämien assoziiert, andererseits zeigen aber akute Depletionsexperimente in Zelllinien nur sehr milde Veränderungen in der Transkription. Tatsächlich verstehen wir noch immer nicht, wann und wo Cohesin tatsächlich für die Genregulation wichtig ist. In unveröffentlichten Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass der hämatopoietische Transkriptionsfaktor PU.1 den Cohesinkomplex an frisch generierte Bindungsstellen rekrutiert und dass seine Anwesenheit für die Regulation einiger PU.1 Zielgene notwendig ist. Im vorgeschlagenen Projekt wollen wir unser etabliertes Modell der akuten Induktion von Transkriptionsfaktoren mit der akuten Cohesin-Degradation kombinieren um systematisch das Zusammenspiel von Chromatinremodelierung, Loop Extrusion und Transkription zu untersuchen. Wir erwarten uns wichtige Einsichten in die Biologie des Transkriptionsfaktors PU.1 sowie der generellen Funktionsweise von distalen regulatorischen Elementen (z.B. wie sie mit Promotoren interagieren, und wann Cohesin für diese Interaktionen notwendig ist). Letztendlich können die geplanten Untersuchungen auch dazu beitragen, dass wir die wir die Leukemie-induzierenden Mechanismen von Cohesinmutationen besser verstehen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen