Ist die CerS3 in CD4+ T Zellen eine neues Zielmolekül für die Therapie von chronischen Entzündungen und/oder Autoimmunerkrankungen?

• Antragstellerin: Professorin Dr. Sabine Grösch
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 556122536

T Zellen sind ein wichtiger Teil des adaptiven Immunsystems und spielen eine wesentliche Rolle bei der Entstehung und Persistenz von chronischen Entzündungskrankheiten wie Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis oder Multiple Sklerose. Die Aktivierung von T Zellen findet über den T-Zell-Rezeptor (TCR) an der Zellmembran in sogenannten lipid rafts statt, welche Cholesterol und Glykosphingolipid angereicherte Mikrodomänen in der Membran sind, und durch ihre Lipidzusammensetzung die Signalprozesse des TCRs beeinflussen. Die Ceramidsynthase 3 (CerS3) ist eine von sechs CerS im Menschen, welche für die kettenlängenspezifische Synthese von Ceramiden und komplexen Sphingolipiden wie Glykosphingolipide verantwortlich ist. In unseren Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass die Runterregulation der CerS3 in CD4+ T Zellen mit massiven Veränderungen im Sphingolipidprofil in diesen Zellen einher geht. In diesem Vorhaben soll in vitro und in der Maus der Einfluss der CerS3 auf die Funktionalität von CD4+ T Zelllinien (T Helfer Zellen (Th1, Th2, Th17, Th22, Th9), regulatorische T Zellen (Treg) und follikulare Helferzellen (Tfh)) ermittelt werden. Es soll untersucht werden, welchen Einfluss die CerS3 auf die Differenzierung dieser Zellen hat und wie die Lokalisation und Aktivität von membranständigen und membranassoziierten Proteinen durch die Runterregulation der CerS3 in CD4+ T Zellen verändert wird. Mittels PhotoClick Chemie soll eine direkte Interaktion von Membranproteinen mit Sphingolipiden detektiert werden. Im organ-on-chip Modell soll der Einfluss einer CerS3 Runterregulation auf die Migration von humanen CD4+ T Zellen analysiert werden. In Mäusen, die eine CD4 T Zell spezifische Deletion der CerS3 aufweisen, soll untersucht werden, wie sich die Deletion der CerS3 auf die Entstehung und Persistenz von chronischen Entzündungen wie Colitis ulcerosa, Psoriasis oder rheumatoide Arthritis in vivo auswirkt. Diese Untersuchungen sollen klären, ob die CerS3 als ein neues Zielmolekül in der Therapie von chronischen Entzündungen angesehen werden kann.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen