Evolutionsbedingte Beschränkungen für die "de novo" Entstehung neuer proteinkodierender Gene.

• Antragsteller: Dr. Bharat Ravi
• Fachliche Zuordnung: Bioinformatik und Theoretische Biologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 556095308

Neue Protein codierende Gene entstehen in der Regel aus bestehenden Protein codierenden Genen (PCG). Jüngste Studien haben gezeigt, dass neue PCG in der Tat aus DNA-Sequenzen entstehen können, die noch kein Gen kodieren, und stellen damit die jahrelange Annahme in Frage, dass Gene nicht in evolutionär möglichen Zeiträumen aus dem Nichts entstehen können. Dieses Phänomen wird als de novo Genentstehung bezeichnet, und die so entstandenen Gene werden als Proto-Gene oder de novo Gene bezeichnet. Obwohl bereits mehrere de novo Gene entdeckt wurden und sich einige von ihnen als vorteilhaft für den Wirtsorganismus erwiesen haben, ist nur sehr wenig darüber bekannt, wie schnell sie entstehen und wieder verschwinden, wie ihre Proteinprodukte mit der Zellphysiologie interagieren und wie sich ihre Proteinsequenzen in den frühen Stadien ihrer Entwicklung verändern. In einer kürzlich veröffentlichten Arbeit habe ich mathematische Modelle verwendet, um einige offene Fragen zu diesem Thema zu klären. Insbesondere habe ich gezeigt, dass (1) Gene in der Zeitspanne eines Gengewinns 2-3 Mal unabhängig voneinander verloren gehen können, dass (2) während der De-novo-Entstehung eines Gens die Entstehung der Transkription in der Regel der Evolution eines offenen Leserahmens (OLR) vorausgeht, (3) der Verlust des OLR wahrscheinlicher ist als der Verlust der Transkription und (4) Mutationsungleichgewicht der zufälligen Proteinevolution eine Richtung geben können. Insgesamt wurde in meiner früheren Arbeit untersucht, wie die De-novo- Entstehung eines Gens abläuft, wenn die Evolution nicht durch Selektion eingeschränkt wird. Dieses neutrale Evolutionsmodell stellt eine Nullhypothese dar. Als nächster Schritt in diese Richtung soll im Rahmen des vorgeschlagenen Projekts untersucht werden, wie die Selektion die Evolution von Genen unmittelbar nach ihrem Auftreten beeinflusst. Ich konzentriere mich auf die frühe Evolution, weil sich de novo PCG in diesem Stadium stark von bereits existierenden PCG unterscheiden und sich daher über Mechanismen entwickeln können, die sich von den Evolutionsmechanismen existierender PCG (mit oder ohne Duplikation) unterscheiden. Um dieses Thema zu erforschen, plane ich einen multidisziplinären Ansatz mit einer Kombination aus theoretischer Modellierung, computergestützter Proteinstrukturvorhersage, Analyse von Genom-/Transkriptom- Sequenzierungsdaten und Proteinevolution im Labor. Im Großen und Ganzen möchte ich mich mit den folgenden Fragen befassen: (1) Wie schnell werden de novo-Gene in einer Population fixiert, (2) wie beeinflussen Proteine, die von neu entstandenen Genen exprimiert werden, die Zellgesundheit, und (3) wie schnell können diese Proteine eine 3D-Struktur entwickeln. Meine früheren Arbeiten wurden gut aufgenommen, weil sie wichtige offene Fragen behandelten, und sie wurden in viel beachteten Zeitschriften veröffentlicht. Ich glaube, dass auch die geplante Studie einen wichtigen Beitrag zu diesem Thema leistet.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen