Daten-getriebene Modellierung der Selbst-Assemblierung von Sarkomeren in quergestreiftem Muskel

• Antragsteller: Professor Dr. Benjamin M. Friedrich
• Fachliche Zuordnung: Statistische Physik, Nichtlineare Dynamik, Komplexe Systeme, Weiche und fluide Materie, Biologische Physik
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 555765544

Jede willkürliche Bewegung unseres Körpers wird durch aktives Zusammenziehen hochregelmäßiger Akto-Myosin-Bündel in quergestreiften Muskelzellen, den Myofibrillen, erzeugt. Myofibrillen ähneln „Zellskelettkristallen" mit Hunderten von gleichartigen, mikrometergroßen Sarkomereinheiten in Reihe. Trotz enormer Fortschritte beim Verständnis der molekularen Struktur von Sarkomeren wissen wir wenig über die physikalischen Mechanismen, die die Entstehung dieser lebenswichtigen Strukturen des Zellskeletts steuern. Experimente zeigen zunehmend, dass sich Myofibrillen aus ungeordneten Akto-Myosin-Bündeln entwickeln, in denen ein Übergang von nematischer zu smektischer Ordnung stattfindet. Ein ähnlicher Übergang wurde unter atypischen Bedingungen auch in Stressfasern von Nicht-Muskelzellen beobachtet. Wir vermuten, dass ähnliche Mechanismen die Bildung alternierender Muster von molekularen Myosin-Motoren und Aktin-Crosslinking-Proteinen sowohl in unreifen Myofibrillen als auch in quergestreiften Stressfasern bewirken, doch nur in Muskelzellen reifen die noch unperfekten Muster zu hochregelmäßigen Mustern mit genau definierter Sarkomerlänge. Das Ziel dieses Theorie-Projekts ist es, durch Kombination von automatischer Bildanalyse und datengesteuerter Modellierung, die physikalischen Mechanismen der Sarkomerentwicklung zu identifizieren. Wir planen korrelierte Fluktuationen in Proteinkonzentrationen und Defekte in sich entwickelnden Sarkomeren unter Zuhilfenahme maschinellen Lernens zu analysieren und in verschiedenen Modellsystemen zu vergleichen. Dies wird es ermöglichen, aktuelle Hypothesen über die Wechselwirkung zwischen Sarkomerkomponenten zu überprüfen und zu verfeinern und sie mithilfe von agentenbasierten Simulationen auf ihre Fähigkeit zur Selbstorganisation periodischer Sarkomer-Muster zu testen. Diese Simulationen werden Vorhersagen liefern für experimentelle Störungen der Sarkomer-Selbstassemblierung. Bereits seit 2018 kooperieren wir mit der experimentellen Gruppe von Frank Schnorrer (IBDM). Unsere Theorie-Experiment-Kollaboration konnte herausfinden, dass (i) Myosin- und Aktin-Crosslinking-Protein zuerst periodische Muster bilden, während Aktin erst deutlich später Muster bildet, wodurch frühere mathematische Modelle korrigiert werden müssen, und (ii) durch einen zuvor unbekannten Mechanismus der Sarkomerteilung neue Sarkomere zu Myofibrillen hinzugefügt werden können. Für das hier vorgeschlagene Projekt hat die Schnorrer-Gruppe bereits 3D-Mehrkanal-Fluoreszenzmikroskopie-Bilder zur Verfügung gestellt, die den gesamten Zeitverlauf der Myofibrillogenese im Insektenflugmuskel abdecken und die hier analysiert werden sollen und damit die Grundlage für die geplante datengestützte Modellierung bilden. Unser Ziel ist, den Übergang von nematischer zu smektischer Ordnung als ein Beispiel für selbstorganisierte Musterbildung im Zellskelett aufzuklären. Unsere Grundlagenforschung kann eine Basis legen für ein besseres Verständnis von Muskelerkrankungen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Kooperationspartner: Dr. Frank Schnorrer