NLRP3-abhängige und -unabhängige Effekte auf mikrogliale Seneszenz

• Antragstellerin: Dr. Christina Ising
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 555645642

Mit 50 Millionen Betroffenen weltweit und steigender Inzidenz sind Demenzen schon jetzt eine der prägenden Erkrankungen in unserer alternden Gesellschaft. Tauopathien, zu denen auch die Alzheimer-Krankheit (AD) gehört, sind die am häufigsten vorkommenden Demenzerkrankungen und zeichnen sich durch fehlgefaltete und aggregierte Tau-Proteine sowie chronische Neuroinflammation aus. Obwohl allgemein anerkannt ist, dass insbesondere AD eine altersbedingte Krankheit ist, wissen wir nicht, wie genau der Alterungsprozess zu dieser Krankheit beiträgt. Ein wichtiges Kennzeichen des Alterns ist das Auftreten von Seneszenz, einem zellulären Zustand, der unter anderem durch die Freisetzung entzündlicher Faktoren in Form eines Seneszenz-assoziierten sekretorischen Phänotyps (SASP) gekennzeichnet ist. Eine zunehmende Anzahl alternder Mikroglia bei Tauopathien bei Menschen und Mausmodellen wurde bereits nachgewiesen, und die Entfernung dieser Zellen reduzierte die Tau-Pathologie in einem Mausmodell. Der zugrunde liegende Mechanismus bleibt jedoch bisher unklar. In unseren eigenen Vorarbeiten identifizierten wir das Tau-Protein als Induktor der mikroglialen Seneszenz und fanden heraus, dass ein funktionelles NLRP3-Inflammasom, ein in Mikroglia vorhandener Abwehrmechanismus, für die Seneszenzinduktion erforderlich ist und zur SASP-Bildung beiträgt. Allerdings verringerte die Hemmung von NLRP3 die Freisetzung eines SASPs aus Mikroglia zwar, verhinderte sie jedoch nicht vollständig, während die Blockierung des Transkriptionsfaktors STAT3 die Ausschüttung eines SASP komplett inhibierte. Da sowohl die NLRP3- als auch die STAT3-Hemmung potenzielle Behandlungsstrategien sind, benötigen wir ein besseres Verständnis der molekularen Mechanismen, die diese Signalwege möglicherweise miteinander und mit der Seneszenz verbinden. Daher werden wir die Rolle von NLRP3 und STAT3 bei der mikroglialen Seneszenz in Tauopathien genauer untersuchen. Zunächst werden wir ein vollständigeres Bild der Mikroglia-Seneszenz und insbesondere des SASPs nach Blockierung von NLRP3 oder STAT3 generieren. Danach werden wir die Wirkung der STAT3-Hemmung in einem Tauopathie-Modell analysieren, wobei der Schwerpunkt auf dem Auftreten mikroglialer Seneszenz und der SASP-Bildung liegt. Zuletzt werden wir den Beitrag einer spezifischen Mikroglia-Alterung zur Entwicklung der mikroglialen Seneszenz sowie zum Fortschreiten einer Tauopathie im Modell untersuchen und die Aktivierung des NLRP3 Inflammasoms sowie STAT3 Signalwegs hierbei berücksichtigen. Zusammengenommen wird uns diese Studie wertvolle Einblicke in die Regulierung des SASPs in Mikroglia liefern und uns helfen zu verstehen, ob und wie NLRP3 und STAT3 in diesem zellulären Zustand interagieren können. Da bereits sowohl NLRP3- als auch STAT3-Inhibitoren für die Klinik entwickelt wurden, könnte unsere Arbeit dazu beitragen zu entscheiden, ob einer dieser Inhibitoren eine potenzielle Behandlungsstrategie auch für Tauopathie-Patienten wäre.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen