Entschlüsselung des membranselektiven Mechanismus von Lugdunin: Einblicke in die Spezifität für Gram-positive Bakterien und antimikrobielle Aktivität

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Rainer Böckmann; Professorin Dr. Claudia Steinem
• Fachliche Zuordnung: Biophysik ; Biologische und Biomimetische Chemie ; Physikalische Chemie von Molekülen, Flüssigkeiten und Grenzflächen, Biophysikalische Chemie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 555589280

Das zyklische Heptapeptid Lugdunin, das von Staphylococcus lugdunensis produziert wird, hat eine beträchtliche Wirkung gegen multiresistente grampositive Bakterien, ist aber unwirksam gegen gramnegative Bakterien und menschliche Zellen. Frühere Studien deuten darauf hin, dass Lugdunin das Membranpotenzial von Pathogenen wie S. aureus stört, indem es die Membranen für Protonen durchlässig macht, ohne große Poren zu bilden, was zum Zelltod führt. Der genaue molekulare Mechanismus ist jedoch nach wie vor unklar. In diesem Projekt wollen wir den membranselektiven Mechanismus von Lugdunin umfassend charakterisieren. Wir stellen die Hypothese auf, dass die Spezifität von Lugdunin für grampositive bakterielle Membranen durch deren einzigartige Lipidzusammensetzung bestimmt wird, die die Insertion von Lugdunin, die Kanalbildung und die Aktivität erleichtert. Im Rahmen des Projekts werden die Wechselwirkungen zwischen Lugdunin und Modellmembranen untersucht, die grampositive und gramnegative bakterielle Membranen sowie eukaryotische Zellmembranen imitieren. Dies soll durch komplementäre In-vitro- und In-silico-Analysen von künstlichen Membransystemen und synthetischen Lugdunin-Analoga erreicht werden. Durch die Analyse der beteiligten molekularen Wechselwirkungen wollen wir die Determinanten der Membranselektivität von Lugdunin, die Ionentransporteigenschaften und die wichtigsten strukturellen Faktoren, die seine antimikrobielle Aktivität beeinflussen, aufdecken. Die erwarteten Ergebnisse werden in die Entwicklung von antimikrobiellen Peptiden der nächsten Generation einfließen, die neue therapeutische Strategien gegen resistente bakterielle Infektionen bieten könnten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen