Entschlüsselung der kotranskriptiven Verarbeitung menschlicher mitochondrialer mRNAs

• Antragsteller: Benedict Tan, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 555154282

Die mitochondriale ATP-Synthese durch oxidative Phosphorylierung (OXPHOS) ist für das eukaryotische Leben von entscheidender Bedeutung. Ihre Fehlfunktion führt zur Entwicklung verschiedener Krankheiten und ist ein charakteristisches Merkmal der Zellalterung. Essentielle OXPHOS-Proteine werden ausschließlich von der mitochondrialen DNA kodiert. Trotz ihrer Bedeutung für die menschliche Gesundheit ist die dynamische Regulation der mitochondrialen Genexpression mechanistisch nur unzureichend definiert. Dies schränkt unser Verständnis der Pathologie mitochondrialer Erkrankungen und unsere Möglichkeiten zur Entwicklung wirksamer Therapien ein. Es wurden zwar mehrere potenzielle mitochondriale RNA- Bindeproteine identifiziert, aber ein spezieller und wichtiger Aspekt, der bisher noch nicht untersucht wurde, ist die Frage, wie die Aktivität dieser Proteine auf naszierenden Transkripten dynamisch koordiniert wird. Mit Hilfe der menschlichen mitochondrialen mRNA-Prozessierung als Modellsystem, werden wir biochemische Rekonstitution mit gereinigten rekombinanten Proteinen und Nukleinsäuresubstraten einsetzen, um die funktionale Kopplung von mitochondrialer Transkription und RNA-Prozessierung zu untersuchen. Darüber hinaus werden wir untersuchen, ob die co-transkriptionelle RNA-Prozessierung ein mechanistischer Kontext ist, der durch krankheitsassoziierte Proteinmutationen gestört wird. Unsere Ergebnisse werden ein detailliertes Verständnis dafür geben, wie mitochondriale Transkription und RNA-Prozessierung physisch miteinander gekoppelt sind und wie sich die Genauigkeit der RNA-Prozessierung gegenüber dem Abbau und der Interferenz durch Antisense-Transkripte behauptet. Wir beabsichtigen die Entwicklung innovativer Plattformen, die gereinigte Proteine für eine kontext-spezifische Manipulation der mitochondrialen Genexpression verwenden und damit neue therapeutische Ziele liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Hauke Hillen