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Projekt
Funktionelle und metabolische Untersuchung der nozizeptiven Mechanismen, die Schmerzen und Schmerzauflösung bei Bortezomib-induzierter Polyneuropathie zugrunde liegen, unter Verwendung eines humanen in vitro Modellsystems
Antragstellerinnen
Dr. Sabrina Oerter; Professorin Dr. Nurcan Üçeyler
Fachliche Zuordnung
Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
Anästhesiologie
Anästhesiologie
Förderung
Förderung seit 2025
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 426503586
Periphere Neuropathie und neuropathische Schmerzen sind häufige Nebenwirkungen bei Tumorpatienten, die sich einer Chemotherapie unterziehen. Diese Bedingungen können therapeutische Entscheidungen erheblich beeinflussen, da sie die gesundheitsbezogene Lebensqualität der Betroffenen stark beeinträchtigen. Die Gründe, warum manche PatientInnen eine Neuropathie und/oder neuropathische Schmerzen entwickeln und andere nicht, sind weiterhin unklar. Ebenso wenig sind die Mechanismen verstanden, die bestimmen, ob Schmerzen nach Beendigung der Behandlung anhalten oder abklingen. Bortezomib (BTZ), ein Proteasom-Inhibitor, ist die zugelassene Erstlinienbehandlung für PatientInnen mit Multiplem Myelom. Unser Projekt zielt darauf ab, den Einfluss spezifischer Polymorphismen (rs2839629 und rs915854) auf die Auflösung von Schmerzen zu untersuchen, die durch BTZ induziert wurden (BIPN) und die zugrunde liegenden neuronalen und nicht-neuronalen Mechanismen zu entschlüsseln. Um dies zu erreichen, werden wir umfangreiche in vitro-Experimente mit innovativen 2D-Mono- und Co-Kultursystemen durchführen, die von Patienten-bezogenen induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) stammen. Diese iPSCs ermöglichen die Generierung Patienten-spezifischer Zellen der neuralen Linie, wie sensible Neurone und Schwann-Zellen, um die Mechanismen von BIPN und dessen Auflösung nach Beendigung der Behandlung zu modellieren. Wir werden neue Techniken wie CRISPR/Cas9 zur Erstellung isogener Kontrollzelllinien, Purifikation von Zellkulturen und funktionelle Tests einsetzen, um die zellulären Reaktionen umfassend zu untersuchen. Darüber hinaus werden wir Transkriptomanalysen und elektrophysiologische Untersuchungen mit Multi-electrode-array (MEA)-Analysen und Patch-Clamp-Aufzeichnungen durchführen, um potenzielle Zielmoleküle zur Prävention und Auflösung von BIPN zu identifizieren, gefolgt von metabolischen und funktionellen Untersuchungen. Unsere Studie kombiniert sorgfältige klinische Untersuchungen und die Sammlung von humanem Biomaterial von BIPN-PatientInnen mit fortschrittlichen zellulären, molekularen und elektrophysiologischen Analysen in vollständig humanen und Patienten-eigenen in vitro-Zellkultursystemen. Dieser umfassende Ansatz unterstützt unser Ziel, das Verständnis und die Behandlung von neuropathischen Schmerzen durch modernste genetische und zelluläre Methoden zu verbessern.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
