Pro(teasomen-zielende)-PROTACs: Gezielter Proteinabbau durch Proteasomen-Binder

• Antragsteller: Dr. Xinlai Cheng
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 554469605

Unser Projekt stellt einen bahnbrechenden Ansatz im Bereich des gezielten Proteinabbaus (Targeted Protein Degradation, TPD) vor, indem es Proteasomen-zielende PROTACs (Pro-PROTACs) als innovative Strategie einführt, um die Einschränkungen traditioneller PROTAC-Technologien zu überwinden. Durch den Einsatz von kleinen Molekülbindern am Proteasom zielen Pro-PROTACs darauf ab, Herausforderungen zu umgehen, die durch die begrenzte Verfügbarkeit von E3-Ligase-Bindern und die Resistenzmechanismen entstehen, die sich aus dem Fehlen von Lysinresten für die Ubiquitinierung ergeben. Diese Methodik nutzt den allgegenwärtigen Präsenz und die wesentliche Funktion des Proteasoms in verschiedenen Zelltypen, einschließlich Krebszellen, und bietet eine flexiblere und potenziell wirksamere Methode für den gezielten Abbau. Die Annahme von TPD als therapeutische Strategie repräsentiert einen signifikanten Paradigmenwechsel in der Arzneimittelentwicklung, der es ermöglicht, zuvor "undruggable" Proteine zu adressieren. Unsere Pionierarbeit mit einem innovativen Indirubin-Derivat hat dessen einzigartige Fähigkeit aufgezeigt, direkt an das Proteasom zu binden und den Abbau von BRD4 und CDK6 in Verbindung mit JQ1 oder Palbociclib zu erleichtern. Dieser Fortschritt erweitert nicht nur den Anwendungsbereich von TPD, sondern fordert auch zu weiteren Untersuchungen der komplexen Wirkmechanismen und zur Entwicklung einer vielseitigen therapeutischen Plattform auf. Das Projekt ist in zwei Hauptziele gegliedert: 1) Aufklärung des Wirkmechanismus: Dieses Ziel konzentriert sich auf die Kartierung der detaillierten Interaktionen zwischen unserer Verbindung und dem Proteasom unter Verwendung fortschrittlicher analytischer Techniken, die Identifizierung spezifischer Bindungsstellen und die Entschlüsselung des genauen Wirkmechanismus. 2) Entwicklung und Verfeinerung von Pro-PROTACs: Hier konzentrieren sich unsere Bemühungen auf das Screening von Chemikalien, um jene mit verbesserter Bindungsaffinität und Abbaueffizienz zu entdecken. Wir sind dem Ziel verpflichtet, eine neue Generation von Pro-PROTACs zu entwickeln, die eine breite Palette von Proteinen wie ALK abzielen, um deren therapeutisches Potenzial und Sicherheit in präklinischen Modellen zu bewerten. Dieses Projekt geht über die reine wissenschaftliche Erkundung hinaus und zielt darauf ab, neue Wege im Arzneimitteldesign und therapeutischen Interventionen zu schmieden. Durch die Weiterentwicklung von Pro-PROTACs strebt unsere Forschung danach, die therapeutischen Optionen für komplexe Krankheiten wie Krebs zu bereichern. Die Auswirkungen unserer Arbeit reichen über den wissenschaftlichen Fortschritt hinaus und versprechen, neue therapeutische Strategien einzuführen, kritische klinische Bedürfnisse zu erfüllen und signifikante gesellschaftliche Vorteile zu liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen