CD1d als direkter, NKT Zell-unabhängiger Regulator des hepatischen Lipidmetabolismus und steatotischer Lebererkrankungen

• Antragsteller: Professor Dr. Sebastian Zeissig
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 554076041

CD1d ist ein atypisches MHC I-Protein, das sowohl körpereigene als auch exogene Lipide bindet und lipidreaktive natürliche Killer-T-Zellen (NKT) durch Antigenpräsentation aktiviert. NKT-Zellen sind eine abundante Immunzellpopulation in der Leber mit zentralen Rollen in antimikrobieller Immunität, Autoimmunität und der Stoffwechselstörung-assoziierten steatotischen Lebererkrankung (MASLD). Untersuchungen der Rolle von CD1d in diesen Prozessen haben sich bislang ausschließlich mit der Funktion von CD1d in der Aktivierung von NKT-Zellen beschäftigt. CD1d ist jedoch ein von Hepatozyten abundant exprimiertes Protein, das ein großes Spektrum zellulärer Glycerophospholipide und Sphingolipide bindet. Dies wirft die Frage auf, ob CD1d den hepatischen Fettstoffwechsel auch in NKT Zell-unabhängiger Weise direkt beeinflusst. In Übereinstimmung hiermit konnten wir in Vorarbeiten zeigen, dass CD1d in Mausmodellen NKT-Zell-unabhängig die Akkumulation neutraler Lipide in der Leber fördert, Steatose begünstigt und zur Progression von MASLD im Mausmodell beiträgt. Diese Ergebnisse zeigen, dass CD1d auch jenseits seiner Interaktionen mit NKT-Zellen in direkter Weise zur Regulation des hepatischen Lipidstoffwechsels beiträgt und die MASLD-Progression regulieren kann. Im vorliegenden Antrag sollen daher die folgenden Fragen beantwortet werden: 1. Reguliert CD1d über zellintrinsische Effekte in Hepatozyten oder über Funktionen in anderen Zellen den hepatischen Lipidstoffwechsel und die Progression von MASLD? 2. Über welche molekularen Mechanismen steuert CD1d den hepatischen Lipidstoffwechsel? 3. Was ist die Rolle von CD1d in der Regulation des hepatozytären Lipidmetabolismus im Menschen? Ist ein therapeutisches Targeting von CD1d in Mausmodellen von MASLD mit protektiven Effekten verbunden? Unsere Arbeiten adressieren erstmals NKT-Zell-unabhängige Funktionen von CD1d in der Leber und untersuchen, ob ein therapeutisches Targeting von CD1d protektive Effekte in präklinischen Mausmodellen der MASLD vermittelt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen